SARNews No.23

SARNews_23

構造活性相関部会・ニュースレター <1 October, 2012>SARNewsNo.23「目次」/////Perspective/Retrospective/////SciNetS：セマンティックウェブ技術を活用した創薬のための情報基盤豊田哲郎･･･２/////CuttingEdge/////ChEMBL及び創薬関連OpenDatabaseの動向池田和由･･･６医薬品有害事象データベースを用いたデータマイニング五島誠、奥野恭史･･･１２/////Activities/////＜報告＞構造活性フォーラム2012開催報告「GPCR研究の最前線」石黒正路･･･１９Hansch-藤田法50周年記念シンポジウム開催報告中川好秋･･･２０＜会告＞第40回構造活性相関シンポジウム･･･２１構造活性相関部会・ニュースレター<1October,2012>SARNewsNo.23(Oct.2012)-2-/////Perspective/Retrospective/////SciNetS：セマンティックウェブ技術を活用した創薬のための情報基盤理化学研究所豊田哲郎1.はじめにライフサイエンスの研究活動を行う上で、遺伝子情報やタンパク質構造など大規模で多種多様なデータを体系的に蓄積した情報基盤は不可欠なものになってきており、最先端技術で計測した新しいデータを真に深く理解するためには、既存の知識体系と照らし合わせることが必要である。従来は、発見された個別の知識は論文に記載される形で公開されていたが、近年にみられるようにデータ解析手法がハイスループット化したことで、論文には載せきれない１セットの知識体系（データベース）の形式で公開されるようになった。このため、多種多様なライフサイエンスデータを体系的に整理して提供する情報基盤が求められていた。そこで理研では、ライフサイエンスの多様なデータを格納し、同時にその関係性を体系的に整理することができる研究基盤として「SciNetS（サイネス、Scientists’NetworkingSystem）」を開発してきた。SciNetSは、理研が生み出すデータの公開窓口の機能を果たすだけでなく、それらの成果同士を結びつけることで、個別研究だけでは発見し得なかった、より高度な科学的知見を積極的に探索することを目指している。このために、各種データを繋ぎ合わせて相関解析をあらゆる角度から自動的に行う機能も盛り込まれている。実際にSciNetS上では、哺乳類や植物、タンパク質などを中心としたデータが192のデータベースプロジェクトについて公開されており、未公開データを扱うものまで含めると約400のデータベースプロジェクトが構築されている。また、扱われるデータはすべてセマンティックウェブ[1]に準拠しており、コンピュータがデータ間の関係性の意味を解釈し、高度な知識処理を行うのに適した形で提供されている（図１）。2.セマンティックウェブに準拠した統合データベースの構築SciNetSでは多数のデータベースプロジェクトから公開されたデータテーブル群を、プロジェクト横断的に、標準語彙としてのオントロジーで階層的に束ねることが容易にできる。そのため、様々なコンセプトの統合データベース（DB）を比較的簡単に構築できる。これまでにも哺乳類、植物、タンパク質を中心とする統合データベースを公開している。一例として理研哺乳類統合DBでは、理研内のFANTOM[2]、theENUmutagenesisprogram[3]、RIKENCerebellarDevelopmentTranscriptomeDatabase[4]、バイオリソースDB[5-7]など9DBと、関連する19の理研外DB、計90万件のデータをセマンティックウェブ[1]に準拠した形で公開している[8]。これら全てのデータは、ゲノム科学にも対応した上位オントロジーであるYAMATO-GXO（YetAnotherMoreAdvancedTop-levelOntology-GeneticsOntology）[9,10]を標準語彙として用いることで、体系化されている。このような試みは、ライフサイエンス系の大規模DBとしては世界初の試みである。公開されたデータはすべてセマンティックウェブの標準形式（RDF、OWL、Turtle、N-Triples、RDFaなど）で提供されているだけでなく、生命科学者が利用しやすいテーブル形式でも提供されている。さらにSciNetSでは、データベースプロジェクトごとに詳細なアクセス制限が付けられている。そのため、公開/非公開混合のDB統合にも適しており、理研哺乳類統合DBでは、これらのデータベースプロジェクト機能を使うことで、約半年という短時間に統合DBを構築することができた。SARNewsNo.23(Oct.2012)-3-3.SciNetSを支える推論的相関検索エンジン、GRASESciNetSでは、セマンティックウェブに準拠したデータ構造をしているため、単なる文字列検索だけではなく、セマンティックリンクでつながるデータを追った推論的相関検索に対応している（図２）。例えば、“diabetes”で検索すると、OMIMにおける“diabetes”の説明と共に、関連する遺伝子の一覧、さらにその遺伝子とオルソログなどの関係でつながった遺伝子（直接diabetesの文字を含まないものも含む）のリストを得ることができる。また、検索結果の表示においては、データごとにキーワードとの関連性を統計値で順位付けする「GRASE（GeneralandRapidAssociationStudyEngine）」という検索エンジンを独自に開発している[11]。GRASEはSciNetSのみならず、ポジショナルクローニングによる候補遺伝子のランキングを行うウェブアプリケーションPosMed（PositionalMedline）においても使われている[12,13]。PosMedでは図３に示す様に、染色体領域とキーワードを入力することで、キーワードに関連の強い領域内の遺伝子を順位付けし、遺伝子同定を補助する。実際にマウスのtheENUmutagenesisprogramにおいても活用され、65以上の変異マウスの遺伝子同定に貢献してきた[14]。また推論的相関検索エンジンGRASEは、データベースサーチエンジンとしての高い技術が認められ、2011年に米国特許が成立した。図１.SciNetS上でデータ統合されているデータベースプロジェクトネットワーク桃色のノードは個々の「データベースプロジェクト」、黄色と緑のノードは「現実の組織」（黄色：理研内センター、緑：理研外）を表している。青線はデータ間のリンク数をその数に応じた太さで示し、桃線はデータとそれを生み出した組織の関係を示している。SARNewsNo.23(Oct.2012)-4-4.統合的な相関解析の自動化と創薬への応用SciNetSではセマンティックウェブ形式で多数のデータベースが繋がって収納されている（図１）。このため、任意のデータベースの部分集合を投入すると、それらとリンク関係で繋がっている他のデータベースの中から相関関係が強いものを広範囲にわたって自動的に探索してくれる（この機能は現時点では非公開）。よくあるケースでは、ある生物種でマイクロアレイ実験から抽出した遺伝子群を投入すると、それと繋がっているGeneOntology（遺伝子の機能オントロジー）の中からその遺伝子群に統計的に有意に多く含まれているものを探索するケースが多い。SciNetSでは、GeneOntologyに限らず、様々な理研内外由来のデータセットと繋がっているので、これらの関係を使ってGeneOntology以外の相関も自動解析し、新しい発見を導くことができる。この機能は、新しいデータセットを加えれば加えるほど強力になっていくため、創薬ターゲットの発見や機能解釈に応用することを期待している。図２.SciNetSでの各データの表示例セマンティックリンクでつながったデータをユーザが一望できる画面。左のコンテンツタブの中には、セマンティックリンクでつながりのあるSciNetSプロジェクトの一覧が表示される。またLinksタブの中には、セマンティックリンクでつながる各データのオリジナルデータベースへのリンクを集めている。右上の新着情報では、セマンティックリンクでつながるデータの更新情報が確認できる。SARNewsNo.23(Oct.2012)-5-参考文献[1]Berners-Lee,T.,etal.:ScientificAmerican,284(5):34-43,2001.[2]FANTOMConsortium,Suzuki,H.,etal.:NatureGenetics,41(5):553-562,2009.[3]Masuya,H.,etal.:MammalianGenome,15(5):404-411,2004.[4]Sato,A.,etal.:NeuralNetworks,21(8):1056-1069,2008.[5]Yoshiki,A.,etal.:ExperimentalAnimals,58(2):85-96,2009.[6]Yokoyama,K.K.,etal.:ExperimentalAnimals,59(2):115-124,2010.[7]Nakamura,Y.:ExperimentalAnimals,59(1):1-7,2010.[8]Masuya,H.,etal.:NucleicAcidsResearch,39(Databaseissue):D861-870,2011.[9]桝屋啓志:人工知能学会誌,25(4):485-492,2010.[10]Masuya,H.andMizoguchi,R.:InterdisciplinaryOntology,2:35-44,2009.[11]Kobayashi,N.andToyoda,T.:Bioinformatics,24(7):1002-1010,2008.[12]Yoshida,Y.,etal.:NucleicAcidsResearch,37(WebServerissue):W147-152,2009.[13]Makita,Y.,etal.:PlantandCellPhysiology,50(7):1249-1259,2009.[14]Masuya,H.,etal.:JournalofBioinformaticsandComputationalBiology,5(6):1173–1191,2007.図３.PosMedの検索結果画面マウスの１番染色体90Mbpから140Mbpの領域において、“diabetesORinsulin”というキーワードに関連の強い遺伝子のランキングを行った結果。遺伝子のランキングにおいては、推論的相関検索エンジン「GRASE」が使われている。SARNewsNo.23(Oct.2012)-6-/////CuttingEdge/////ChEMBL及び創薬関連OpenDatabaseの動向EMBL-EBI池田和由1.はじめに近年、創薬研究にとって有用な大規模データの公開が進んでいる。例えば、米国NIHMolecularLibrariesScreeningCenterNetworks（MLSCN）の成果が公開され、以前は大手製薬企業の研究者しか入手できなかったHTSデータが中小製薬企業やアカデミックの研究者にも利用できるようになった。また、有料でしか手に入らなかった大量のSAR情報も、オープンデータ化が進んでいる。こういった動きの中で、欧米を中心に熱帯病創薬へのPublic-PrivatePartnershipが進展し、GSK社やNovartis社などがマラリアのスクリーニングデータをパブリックドメインへ無償で提供している。一方、医薬品の安全性や副作用予測に重要な毒性データに関しては、日本のトキシコゲノミクスや米国DrugMatrixなどの大型プロジェクトの成果が公開されている。このような飛躍的に増加するオープンデータを集積し、創薬に有用な情報ソースとなっているのが、PubChemやChEMBLデータベースである。本稿では、筆者が開発に携わったChEMBLの開発状況を中心に、その他の関連データベース（PubChem、BindingDB、BindingMOAD及びPDBbind）と、それらの一次情報を活用した二次的創薬データベース（canSAR及びSARfari）について、以下に紹介する。2.ChEMBLデータベースChEMBL（ケンブル：https://www.ebi.ac.uk/chembl）は、医薬品及び開発化合物のSAR情報のデータベースである[1]。前身は、企業（Inpharmatica社、その後GalapagosNV社）が開発した有償データベース（StARLITe）であり、2008年にウェルカム財団の支援によりパブリックドメインへ移管された。現在は、英国ケンブリッジ郊外にあるEBI（EuropeanBioinformaticsInstitute）が開発・管理をしている。その特長は、化学及び生物学の専門家によって収集・整理された質の高いSAR情報が無償で提供されている点である。データベースの更新も定期的（約3ヶ月に一度）に行われている。利用方法は、ウェブからの検索だけでなく、全データをダウンロードしてインハウスで使うことも可能であるため、アカデミアだけではなく企業ユーザーにも利用されている。特に、企業では自社のデータとChEMBLのデータを融合させ、研究の効率化を図っているところもある。データベースの概要2012年7月にリリースされたVersion14には、121万個の化合物とそれらを用いた64万件のアッセイ実験による1千万件以上の活性（アフィニティ）情報が登録されている。ChEMBLの情報源は、MedicinalChemistryの論文であるが、対象となっている主な雑誌は、JournalofMedicinalChemistry、Bioorganic&MedicinalChemistryLetters、AntimicrobialAgents&Chemotherapy、JournalofNaturalProductsである。その中でもJ.M.C.は1980年からデータ抽出を行なっており、アカデミアや製薬企業における過去30年以上のSAR研究の結果がカバーされている。これらの雑誌にSARの論文が掲載されると、i)化合物の情報、ii)ターゲットの情報、iii)アッセイ実験と生物活性値の情報を抽出し、その後キュレーターによってチェックがなされ、最終的にそれらの情報がOracleデータベースへ登録される。SARNewsNo.23(Oct.2012)-7-図1:ChEMBLトップページ日本語版（左上）とリガンド効率プロット（右下）図2:ChEMBLの化合物のケミカルスペースとアフィニティの関係データの詳細i)化合物（分子）データには、平面構造、プロパティ、医薬品（低分子・抗体）情報が含まれる。化合物データベースでは、化合物構造の重複をチェックして、同じ構造には同一のID（認識番号）をつけ管理することが一般的である。ChEMBLでは、化合物の登録にStandardInChI[2]を用いており、このInChIを使うことで、全ての化合物構造に固有のIDを割り振っている。また、ChEMBLには、約2500個（抗体43個を含む）の医薬品分子も登録されている。最新の承認薬に関しても、FDAOrangeBookから随時情報をアップデートしている。さらに、化合物の臨床試験データ及び特許情報も新たに追加され、ウェブ上でこれらの詳細を見ることができる。化合物プロパティの情報には、分子量、PSA、ALogP、LipinskiのRuleofFive（Ro5）などがあり、これらは科学ソフトウェア（PipelinePilot）を用いて計算している。最近、FBDDやリーSARNewsNo.23(Oct.2012)-8-ドの最適化に重要な指標として注目をされているのがリガンド効率LE（LigandEfficiency）であるが、ChEMBLでは、BEI（BindingEfficiencyIndex）とSEI（SurfaceEfficiencyIndex）という2つの異なるLE値（活性値をそれぞれ分子量及びPSAで割ったもの）を導入している[3]。図1の右下は、AdenosineA2A受容体の結合アッセイに関するLEプロットの例であり、各点が化合物、点の色はアフィニティの強さ（赤＜黄＜緑）を表している。この図では、リード最適化において有利な物性をもつと考えられる化合物（分子量とPSAが比較的小さいにもかかわらず高活性であるもの）が右上に存在し、すぐにその構造を確認することができる。また、図2は、ChEMBLに存在する化合物のケミカルスペースを可視化したものである。この図では各点がChEMBLの化合物であり、それらを分子量とALogPの二次元空間に射影して作成している。この図から、ChEMBLの化合物は空間に広く分布し、よって様々な物性の化合物が存在しており、そのうち高活性の化合物（緑色の点）の中心が、低分子経口薬の平均値よりも少し大きいことがわかる。ii)ターゲットは、約9千種類登録されており、ほとんどはタンパク質である（核酸、Cell-LineやWholeOrganismも少ないがある）。ターゲットの生物種の内訳は、ヒト、ラット、マウスで半分以上を占めている。ChEMBLでは、生物の専門家がターゲットをタンパク質の機能やリガンドの種類によって細かく階層的に分類している。活性値が多く登録されているターゲットのクラスは上位から順に、GPCR（17%）、キナーゼ（16%）、プロテアーゼ（6%）、核内受容体（4%）、イオンチャネル（3%）となっている。GPCRは古くから知られている有名な創薬ターゲットである。一方、キナーゼは最近10年のデータ増加が顕著なターゲットである。現在、ChEMBLでは、創薬に特に重要なこの２つのタンパク質ファミリーを対象としたSARfariと呼ばれるデータベースを別に開発しており、その詳細については後で述べる。iii)アッセイには、BindingAssay、FunctionalAssay及びADMETAssayの3種類がある。BindingAssayは、化合物とターゲットの結合を直接測定したアッセイである。BindingAssayによって同定される活性値のタイプは様々であり、IC50、Ki、%Inhibition、Kdが多い。ChEMBLが独自に標準化した活性値であるStandardValueは、単位をnMに統一して比較できるように工夫している。FunctionalAssayは、GPCRなどのCell-BasedからDisease-derivedCellLine、WholeOrganismのアッセイまで幅広く、数としても全体の半分以上を占めている。アッセイの実験条件は、AssayDescriptionの項目に詳細が記載されている。ADMETAssayは、全体の17%含まれているが、その検索はAssayDescriptionに対するキーワード検索で行うことでできる。例えば、”Bioavailability”で検索すると5929件、”Hepatotoxicity”では292件、“Brain-to-Plasma”では577件の検索結果を得ることができる。これらの情報は、化合物の薬物動態及び安全性にとって有用であり、製薬会社にとっても魅力的なデータであろう。ChEMBLとPubChemのデータ共有現在、ChEMBLとPubChemではデータ共有をしており、それぞれのデータベースのアップデート時に、お互いのフォーマットに従うデータの取り込みを行なっている。ChEMBLでは、PubChemBioassayから化合物とタンパク質の相互作用に関わる活性値（IC50、Kiなど）が存在するデータのみを取り込んでいる。現在、ChEMBLの中に収録されている生物活性の数で見ると、実はPubChem由来のデータ（58%）の方が文献由来のデータ（37%）よりも多い（図3左）。一方で、アッセイの数では、ほとんどが文献由来のデータである（図3右）。これは、ChEMBLが個別の論文で報告された活性値を収録したものであるのに対して、PubChemには大規模なアッセイ実験から発生した大量の実験値が納められているためである。また、PubChemとChEMBLの化合物のオーバーラップを調査したところ、興味深いことに両者で同一の化合物はSARNewsNo.23(Oct.2012)-9-2%以下であった。これも、スクリーニング用の化合物ライブラリーと文献化合物の構造が違うためであろう。図3:ChEMBLの生物活性（Activities）とアッセイ（Assays）の情報源の内訳3.その他の創薬関連OpenDatabaseの紹介PubChemPubChemは、米国NCBIが管理する化学分子とアッセイのデータベースである[4]。PubChemには、化合物検索のPubChemCompoundとアッセイ検索のPubChemBioassayがある。PubChemBioassayが、化合物を用いたアッセイの実験結果が収録されたデータベースであり、その特長は、HTSを使った大規模な化合物ライブラリーによる大量のスクリーニング結果が収録されている点である。主な情報源は、米国NIHChemicalGenomicsCenterを始めとするスクリーニングセンターである。現在、5千件を超えるアッセイのデポジット（文献由来を除く）があり、3千万個以上もの分子情報を含んでいる。このうち、活性が確認された化合物は45万個ほどで全体の2%以下である。現在、PubChemにはChEMBL由来のアッセイも多く含まれている。PubChemでは、ダウンロード機能以外にもアッセイや化合物の解析ツールなどが提供されている。BindingDB,BindingMOAD&PDBbindBindingDBは、カリフォルニア大学のグループが開発している低分子とタンパク質のアフィニティ情報のデータベースである[5]。タンパク質と低分子リガンドの結合情報が91万件以上登録されている。活性値としては、Ki、IC50、Kd、EC50などの活性値が登録されており、PubChemやPDSPKiDatabase[6]からのデータもインポートされている。また、PDBの立体構造上の結合情報をベースとした代表的なデータベースとして、BindingMOAD[7]やPDBbind[8]が知られている。これらのデータベースの利点は、リガンドとタンパク質とのアフィニティ情報がその複合体構造とリンクされており、物理的な相互作用に裏付けされている点である。canSARcanSARは、英国ICR（InstituteofCancerResearch）が開発した癌研究に特化した創薬情報データベースである[9]。情報源としては、ChEMBL、BindingDBなどの文献由来のSARデータ以外に、CancerCellLineを用いたスクリーニングデータ（NCI-60）、遺伝子発現データ及びRNAi実験の情報なども取り込んでおり、癌に関連するターゲットと化合物の複雑な生物化学情報を高度にインテグレーションしている。canSARでは、ChEMBLチームが開発したDruggability予測ツール[10]を用いることで、癌の治療薬のターゲットとなりえるタンパク質の探索と、それが低分子薬の標的として妥当かどうかの評価も調べることができる。SARNewsNo.23(Oct.2012)-10-Kinase/GPCRSARfariSARfariは、ChEMBLチームが開発しているキナーゼとGPCRファミリーに特化したSARデータベースである[11]。どちらも活性化合物と活性値データは、ChEMBLから定期的にアップデートしている。KinaseSARfariでは、プロテインキナーゼドメインに結合する化合物が5万個以上と、それらの化合物が関与する53万件以上の活性情報が登録されている。さらに、臨床試験の途中または中断した候補薬（ClinicalCandidates）の情報も独自に収集しており、現在258個の候補が登録されている。これらの情報は、将来の副作用予測の観点からも有用な情報であろう。BindingSiteSearchでは、キナーゼドメインの配列アライメントから、リガンドと相互作用している部位のみを抽出し、その物理化学的な性質を考慮したリガンド結合部位の類似性を検索することができる。例えば、リガンド結合部位が酷似しているキナーゼの活性化合物情報を集めてフォーカストライブラリーの設計に役立てることができる。また、類似性密度（NeighbourhoodDensity）を計算することで、そのターゲットの選択性を考察することも可能である。3DStructureでは、キナーゼの立体構造を比較することができるので、SBDDへの活用も可能である（図4右下）。図4:KinaseSARfariのトップページと3DStructureViewer4.おわりに昨年、MIABE（MinimumInformationAboutaBioactiveEntity）と呼ばれる生物活性データベースおけるデータ共有のため指針が提案され、そこには今回紹介したデータベースの開発チームの多くが参加した[12]。今後、EU-OPENSCREENを始めとする大型プロジェクト[13]の進展によって、創薬関連のオープンデータは益々増大することが予想されるが、それと同時にPubChemとChEMBLのデータ共有に代表されるようなデータベース間の連帯も進んでいくと筆者は考えている。謝辞本稿の執筆に関して、貴重なアドバイスを頂いた株式会社ファルマデザインの古谷利夫様、井上直子様、そしてChEMBLチームのAnneHerseyとAnnaGaultonに感謝申し上げます。SARNewsNo.23(Oct.2012)-11-参考文献[1]GaultonA,BellisLJ,BentoAP,ChambersJ,DaviesM,HerseyA,LightY,McGlincheyS,MichalovichD,Al-LazikaniB,OveringtonJP.NucleicAcidsRes.2012Jan;40(Databaseissue):D1100-7.Epub2011Sep23.[2]IUPACStandardInChI:http://www.iupac.org/home/publications/e-resources/inchi.html[3]Abad-ZapateroC,PerisicO,WassJ,BentoAP,OveringtonJ,Al-LazikaniB,JohnsonME.DrugDiscovToday.2010Oct;15(19-20):804-11.Epub2010Aug19.[4]WangY,XiaoJ,SuzekTO,ZhangJ,WangJ,ZhouZ,HanL,KarapetyanK,DrachevaS,ShoemakerBA,BoltonE,GindulyteA,BryantSH.NucleicAcidsRes.2012Jan;40(Databaseissue):D400-12.Epub2011Dec2.[5]LiuT,LinY,WenX,JorissenRN,GilsonMK.NucleicAcidsRes.2007Jan;35(Databaseissue):D198-201.Epub2006Dec1.[6]RothBL,KroezeWK,PatelS,LopezE.TheNeuroscientist.20006:252-262.[7]BensonML,SmithRD,KhazanovNA,DimcheffB,BeaverJ,DresslarP,NerothinJ,CarlsonHA.NucleicAcidsRes.2008Jan;36(Databaseissue):D674-8.Epub2007Nov30.[8]WangR,FangX,LuY,YangCY,WangS.JMedChem.2005Jun16;48(12):4111-9.[9]Halling-BrownMD,BulusuKC,PatelM,TymJE,Al-LazikaniB.NucleicAcidsRes.2012Jan;40(Databaseissue):D947-56.Epub2011Oct19.[10]DrugEBIlity:https://www.ebi.ac.uk/chembl/drugebility/structure[11]BellisLJ,AkhtarR,Al-LazikaniB,AtkinsonF,BentoAP,ChambersJ,DaviesM,GaultonA,HerseyA,IkedaK,KrugerFA,LightY,McGlincheyS,SantosR,StauchB,OveringtonJP.BiochemSocTrans.2011Oct;39(5):1365-70.[12]OrchardSetal.NatRevDrugDiscov.2011Aug31;10(9):661-9.Review.[13]EU-OPENSCREEN:http://www.eu-openscreen.de/SARNewsNo.23(Oct.2012)-12-/////CuttingEdge/////医薬品有害事象データベースを用いたデータマイニング㈱京都コンステラ・テクノロジーズ五島誠京都大学大学院薬学研究科奥野恭史1.はじめに薬物治療の重大な問題の一つに副作用が挙げられる。副作用は、患者のQOLを損ねるだけではなく、2次的医療費の発生や予期せぬ副作用による死亡事件など、国内外でたびたび社会問題となってきた。米国FDAの調査では、2003年度の30億件の処方のうち、200万件超の副作用が報告され、これによる2次的な医療費支出は8.4兆円と試算されている。更には、10万人以上が副作用により死亡している（死亡要因の第5位が副作用）との報告がなされている。新薬は、定められた臨床試験をパスした上で市場に登場するのであるが、それでも市販後に、予期せぬ副作用などが起こり得る。このことは、臨床試験と市販後の環境との違いで説明されている。臨床試験では、通常、対象患者数は数百人程度で用法用量は画一的である。他の医薬品の併用は制限されており、投与期間は相対的に短い。妊産婦に投与することはなく、専門的な医療施設で注意深いモニタリングのもと実施される。一方、市販後では、数十万人以上の規模で患者に投与される。用法用量も併用薬もさまざまで、時には高齢者、妊産婦などに投与することもあり、専門医以外の医師も使用する。このように、市販前の臨床試験においては想定されうる全ての副作用を見出すことは事実上不可能であり、市販後の日常診療下での処方を通じて更なるエビデンスを収集することが必要となっている。このような背景から、世界各国の規制当局では、製薬会社に市販後における有害事象発生状況等の調査をすること（市販後調査制度）を義務付けるなど、医薬品安全性監視体制が整備されている。本稿では、医薬品安全性監視体制の一貫として、我が国より先駆けて取り組まれてきた米国FDAの有害事象自発報告システムAdverseEventReportingSystem（AERS）について説明のうえ、本データの医療現場利用を目指して我々が開発したWebツールシステムCzeekVと、それによる医薬品有害事象情報のデータマイニング例について紹介する。2.副作用と監視ツールファーマコビジランス新薬の承認前試験は一般的には厳選、限定されたものであり、販売承認後にはより多くの人々、多様な人々に使われることとなる。薬の投与を受ける患者は臨床試験の対象患者に比べると、より病的である可能性もあり、多くの併用薬剤を投与されている可能性もある。薬剤投与対象患者には性別や人種別・年齢層別の違いも存在するうえ、妊婦の可能性もある。それら全てのケースを市販前に試験することは不可能である。だからこそ、新薬には未知のリスクが多く含まれていることを認識し、市販後の情報を活用することで、リスクヘッジを行うことが重要である[1,2]。ファーマコビジランス”Pharmacovigilance”（医薬品安全性監視）とは、「医薬品の有害な作用または医薬品に関連するその他の問題の検出・評価・理解・予防に関する科学と活動」とWHOによって定義され、各国の規制当局では、市販後の薬剤情報収集と評価を科学的かつ適切に実施し、副作用被害を最小限にすることを目的とするファーマコビジランス体制が構築されている。シグナルファーマコビジランスでは、シグナルを検出し、更なる評価によってそれを副作用のシグナルとして特定することが最も重要である。それにより、これまで特定されていない、あるいは認識すらされていなかった副作用が明確になり、リスクマネジメントも可能になる。SARNewsNo.23(Oct.2012)-13-WHOはファーマコビジランスにおけるシグナルを、「有害事象とある薬剤の間に因果関係があるかもしれないという報告情報。ただし、その因果関係が未知のもの、あるいは過去に不完全にしか記録されていないもの。シグナルを形成するには、事象の重篤性及び情報の質に応じて、通常複数の症例報告が必要である」と定義している。また、HaubenMらの報告には「単一あるいは複数の情報源（観察や実験）から得られた情報であり、それらは、介入と事象もしくは関連した事象の組み合わせ、あるいは有害もしくは有用な事象の間に示唆された、新たな潜在的な因果関連や、すでに知られていた関係での新たな側面を示すものであり、検証をするに足りる十分な可能性があると判断されたもの」とある[3,4]。ここで重要なことは、シグナルを特定した後の安全性対策であり、理想的には、新たに特定された副作用に対する薬物の作用原因を確定し、有害作用を臨床的に特徴づけ、副作用頻度などのリスクを定量化し、リスクの防止あるいは最小化のための規制措置をとり、これらの情報を医療従事者や患者に迅速に伝達することである。ファーマコビジランスデータベースシグナルの検出には、日々の医療現場で発生する有害事象を出来る限り網羅的に収集することが必要となる。これに対し、現在、欧米を中心とする各国では、医療機関や製薬会社からの有害事象の自発報告システムを整備しており、膨大なボリュームとなるデータベースを構築、運営している（表１）。ほとんどのデータベースは、規制当局などの関係者のみの利用に制限されているが、一部のデータベースは入手可能となっている。公的に利用可能な米国FDAの自発報告システムについては、以下に詳細説明する。〈表１：世界のファーマコビジランスデータベース〉国名称作成年情報源の国個別症例の数オーストラリアブルーカードシステム1971同国の自発報告約20万件カナダカナダビジランス1965同国の自発報告約20万件CAEFISS（予防接種有害事象）1987同国の自発報告N/Aヨーロッパ連合EudraVigilance2001EUと、EU外の重篤な未知の副作用N/AフランスANPV1985同国の自発報告約30万件日本副作用情報マネジメントシステム2003同国の自発報告（医療機関・製薬企業）海外（製薬）約40万件オランダLareb1985同国の自発報告N/AスウェーデンSWEDIS1965同国の自発報告約10万件（2007）英国イエローカード（Sentinel）1963同国の自発報告EuとEU外外国症例N/A米国AERS1969米国及び世界中海外は未知重篤のみ製薬企業からFDAへ提出約450万件VAERS（Vaccine）1990約20万件WHOVigibase1968WHO薬剤モニタリングプログラムへの参加国からの自発報告約400万件SARNewsNo.23(Oct.2012)-14-FDA有害事象自発報告システムFDAは、1969年より、有害事象の自発報告システムAdverseEventReportingSystem（AERS）の稼働を開始した。このシステムの特徴は、製薬メーカー、医療専門家のみならず、患者や患者の家族も、自由に報告できる点にある。収集される情報は、現場主導のエンドユーザーからの生の情報であり、非常に貴重な情報源であると認識されている。1997年に現在の報告システムとして再整備され、医療専門家・患者・製薬企業など様々な関係者の自発的な報告による膨大なレポートデータ（2012年6月時点で450万件超）が集約されている。情報源は米国内が中心ではあるが、外国で発現した有害事象報告についても製薬会社からFDAへ提出が求められており、日本を含む世界中のデータが集められている。データは一定期間公開されており様々な利用が可能である。患者名・医療機関名・所在地は公開されておらず、個人が特定されることはない。しかし、同じ症例に対して異なる人物・機関から報告される重複データがあったり、ユーザーの専門性に依存した報告データのバラツキなどが見られたりなど、自発報告システムならではの問題点が指摘されている。AERSの具体的なデータ構成は（表２）に示す7つのサブセットから成る。このようなデータの集積により、例えば、抗インフルエンザウイルス剤タミフルにより異常行動が起こり易いなどといった情報はもちろんのこと、タミフルにより異常行動が起こり易い年齢層、性別などといったより詳しい情報の収集も可能となる。〈表２：AERSのデータ構成〉AERSID情報の内容DEMO症例情報（患者の性別、年齢など）DRUG使用医薬品情報（どの医薬品を使用したか）REAC有害事象情報（どのような有害事象が起こったか）INDI適応疾患情報（疾患名など）RPSR報告者情報（報告者に関する情報など）OUTC転帰情報（患者がどうなったか）THER治療期間情報（治療期間など）シグナル検出のためのデータマイニング手法シグナル検出の情報源となるファーマコビジランスデータベースは、数百万件にもおよぶ膨大なデータの塊であり、これら膨大なデータソースから意味のある「医薬品と有害事象との関係性」を抽出するには、適当な統計学的手法やデータマイニング手法の適用が必須である。このために開発され、現在、世界の代表的な規制当局で用いられている4つの統計学的指標（シグナル検出指標）を紹介する。これらのシグナル検出指標は、テキストマイニングにおける共起性の算出と原理的に同じものであり、AERSデータの最小単位である報告文書に医薬品タームと有害事象タームが共起する度合いを統計学的にスコア化したものと言える。具体的には、登録されている全報告を、まず、特定の有害事象が起こっているか否かに基づいて2群に大別する。続いて、2群個々について、特定の医薬品が投与されているか否かに基づいて2群に大別する。このように作成した2×2分割表に基づいて以下のシグナル検出指標をそれぞれ算出し、解析の対象とした医薬品と有害事象との間の因果関係が推定される。ProportionalReportingRatio（PRR）：医薬品ごとに特定の有害事象の報告割合を算出し、それらの比率で表したものである。英国医薬庁MHRA・欧州医薬品庁EMEAで採用されている。ReportingOddsRatio（ROR）：注目すべき医薬品と副作用の共起回数におけるオッズ比である。PRRと同様のプロセスを経て算出されるが、算出方法が異なる。オランダ薬剤監視センターLarebで採用されている。InformationComponent（IC）：SARNewsNo.23(Oct.2012)-15-注目する医薬品に関する報告がなされる確率、および注目する副作用に関する報告がなされる確率から、注目する医薬品と副作用の組が報告される期待確率を推定し、この推定された期待確率と実際の報告数から得られる実測確率の比率を対数スコア化することで、シグナルを検出する。この対数スコアをInformationComponentと称する。ここで期待確率と実測確率は、ベイズ流アプローチの一つであるBayesianConfidencePropagationNeuralNetwork（BCPNN）により推定される。世界保健機関WHOで採用されている。EmpiricalBayesGeometricMean（EBGM）：実際の報告数と期待値の比率で表現した相対リスクをシグナル検出指標としたものである。ここで、実際の報告数をポアソン分布の平均とする相対リスクを定義し、この相対リスク値の事後分布を2つのガンマ分布の混合分布から推定する。この推定された相対リスク値の事後分布から算出される幾何平均値がEmpiricalBayesGeometricMeanである。FDAで採用されている。以上の4つの指標は、理論的背景は異なるものの、いずれも、特定の有害事象が特定の医薬品に由来する可能性の指標となる。詳細は紙面の都合上割愛するが、それぞれの指標を用いる規制当局により統計学的有意性に基づく閾値が設定されており、その閾値を満たせば、“シグナルが検出された”と判断している。またこれらのシグナル検出に対する統計的アプローチは膨大なデータベースから効率的にシグナルを検出する一手段に過ぎず、データマイニング手法固有の感度と特異度の問題は、他分野で応用されているデータマイニング手法と同様に発生する。我々もシグナルマネジメントを含めて多面的なアプローチの開発を進めており、本稿ではその全体概要と我々が構築したシステム（CzeekV）を用いた手法を示す。更に注意すべき点は、このような大規模データベースを用いた計算によるシグナル検出は、シグナル特定の出発点に過ぎないことである。従って、シグナル計算によって検出されたその有害事象に関しては、実際の報告レポートに記載されている詳細情報（用法用量、併用薬、患者背景や有害事象の経緯など）の精査や、更なる疫学調査を行うなどの詳細な評価を行った上で、副作用のシグナルとして特定されなければならない。CzeekV上述の通り、米国AERSのデータは現場主導の生の臨床情報として非常に有用な情報であるが、登録データの重複や誤入力などの自発報告システム特有の問題点を有していた。また、FDAから我々が直接入手できる情報は、総数450万件もの関連情報が列挙されたCSVファイルのみであり、検索ツールなどのサポートもされておらず、現場の医療従事者のそのままの利用は事実上不可能な状況であった。そこで我々はこれらの背景を鑑み、重複データの削除・入力ミスの修正・薬剤整理・医療従事者による翻訳など独自のキュレーション作業を経て、システムとして活用可能なデータベースを構築し、2011年8月に、キーワード検索を実現するWEBアプリケーション『CzeekV』をリリースした。CzeekV（2012年9月現在）では、医薬品7,684件、有害事象22,540件が登録されており、医薬品名や有害事象名からの日本語高速検索機能により、容易にAERSの報告レポートの検索が可能である。更に、登録されている全ての医薬品と有害事象の膨大な組合せ（11,607,205ペア）について、世界主要規制当局で使用されているシグナル値（医薬品と有害事象の統計的な関連性の強さを示す統計指標（上述））の計算を予め行った計算結果を付与することにより、統計的な客観性に基づく医薬品と有害事象の関係性評価も実現している。現在、CzeekVは、https://www.czeek.comよりアクセス可能であり、無償の検索ページと製薬企業・薬学/疫学研究者・医療従事者向けの有償の詳細情報ページのサービスを行っている。以下に詳細機能を紹介する。〈レポート内容〉一つの報告レポートには、副作用の発生報告日・国以外に、「患者情報：年齢・性別・体重（個人は特定されない）」、「使用薬物情報：薬剤名（併用薬も記載あり）・薬剤タイプ・適応症・投与経路・用法用量・治療期間・副作用への役割（第一被疑薬など）等」、「副作用情報：投与後の副作用内容・薬剤停止後の変化・薬剤再使用後の変化・転帰情報等」が記載されている。SARNewsNo.23(Oct.2012)-16-これらの項目毎で検索できるようになっており、利用者が探索したい項目で絞込み検索ができるようになっている。〈検索機能〉薬剤一般名から関連する副作用を容易に調べる機能があり、全レポート内の報告件数や詳細な情報とともにデータとして表示する。副作用との関連性だけでなく、適応症との関連性についても検索可能である。検索ボックスは3つ用意されており、薬剤・副作用・適応症それぞれから検索できる。条件設定として国別・性別・年齢別による絞込みも可能である。特筆すべき点は、現場主導の報告レポートを検索対象としているため、添付文書には記載されていない副作用項目も見出すことができる点である。検索結果で得られる薬剤－副作用の関連性の強さについては、詳細情報（下記）にて示されるシグナルスコア値や該当するレポート内容を吟味して判断することになる。なお、当該ページの検索は無償で使用可能である。〈詳細情報〉詳細情報では、転帰情報・商品リスト・主成分が同じ他の製剤を情報として記載している。また、副作用項目・件数を表示して、4種類のシグナル計算手法により算出した各スコア値を副作用毎に表記している。各規制当局で用いられているシグナル閾値以上のスコア値を赤文字で表示している。各スコア値でソーティングも可能であるため、シグナルマネジメントに有効活用できる。〈図２：検索結果画面〉〈図３：詳細情報画面のスコア値〉〈図１：レポート内容（一部抜粋）〉SARNewsNo.23(Oct.2012)-17-〈シグナル分布表示〉スコア値とレポート件数に合わせてプロットした分布図である。シグナル計算によって得られるスコア値は統計的な有意性を示す指標であり、必ずしもレポート件数と比例するものではない。この分布図を用いることで、関連する副作用項目の全体の中での位置づけを、スコア値とレポート件数の両方の項目により相対的に評価をすることができる。シグナル分布図には分布表示を行う際に設定した薬剤に関する全副作用が青色で（スコア値の上位20件は黄色で）表示されている。それに対してユーザーによって検索された副作用項目が赤色で表示されているため、副作用項目間での比較が容易である。〈年代別ヒストグラム〉ファーマコビジランスでは、新薬が市場に出た時点から有害事象発生率の経過をモニタリングすることが重要である。CzeekVが情報源とするAERSデータは四半期ごとに更新されるため、年代別ヒストグラムでは、副作用の報告件数ならびにシグナルスコア値の四半期ごとの時系列変化をプロットしている。シグナルスコア閾値を越える時期や副作用報告件数の増加率などを確認することができる。また、全世界の報告と日本の報告を両方表示しているので比較検討しやすくなっている。〈統計解析による同種同効薬比較〉統計解析機能は、任意に指定した複数の薬剤について、副作用項目やそのシグナルスコア値を比較することができる。例えば同種同効薬のみを検索画面で抽出し登録することで、各薬剤と各副作用の関連性を一つのテーブルとして比較することが可能となる。閾値以上の値をもつ項目は赤色で表示されているので、どの薬剤/副作用項目が関連性の高いものであるかを視覚的に判断できる。処方時の薬剤選択補助ツールやファーマコビジランスの研究ツールとして様々な活用が可能である。〈図４：シグナル分布図〉〈図５：レポート件数のヒストグラム〉〈図６：統計解析/同種同効薬比較〉SARNewsNo.23(Oct.2012)-18-3.CzeekVを用いた研究事例我々が論文報告を行ったCzeekVを用いたデータ解析に関する研究を2例紹介する。白金系抗がん剤の代表的な有害事象との関連性に関する比較研究2004～2009年までのAERSデータ1,644,220件を対象に、複数の白金系抗がん剤シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンについて代表的な有害事象との関連性の比較解析を行った。有害事象のシグナル検出には、WHOやFDAなどの代表的な規制当局が用いる4つの統計指標（PRR、ROR、IC、EBGM）を用いた。結果として2004～2009年までの有害事象報告1,644,220件によると、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンいずれも、悪心・嘔吐・急性腎不全・好中球減少症・血小板減少症・末梢神経障害との関連性が確認され、特に、悪心とシスプラチン、急性腎不全とシスプラチン、血小板減少症とカルボプラチンと、末梢神経障害とオキサリプラチンとの間に、他の白金系抗がん剤よりも強い相関が確認された[5]。白金系抗がん剤と過敏性反応の関連性に関する研究2004～2009年までのAERSデータ1,644,220件を対象に、4つのシグナル計算（PRR,ROR,IC,EBGM）を行い、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンと過敏症との関連性における統計的評価を行った。更に、オキサリプラチン誘発性の過敏性反応に対するデキサメタゾンおよびジフェンヒドラミンの相互作用効果をExcess2という統計指標により評価した。結果として2004～2009年までのAERS有害事象報告によると、シスプラチンよりも、カルボプラチンやオキサリプラチンの投与で過敏性反応の発症例が多いことが明らかになった。また、オキサリプラチン誘発性の過敏性反応について、デキサメタゾンの併用は、穏やかな（mild）過敏性反応の発症を抑えたが、重大/致死的な過敏性反応には影響を及ぼさず、ジフェンヒドラミン併用による影響は認められなかった[6]。4.おわりにCzeekVはファーマコビジランスを担う新ツールとしてリリースされてまだ1年である。まさに新しい分野を切り開いている最中であるが、CzeekVを通じて現場の医師・薬剤師との討論を行う中で、医療現場の生の情報を集積したデータベースの有用性やそのデータマイニングの必要性を痛切に感じるばかりである。我々も本研究開発を通じて、ファーマコビジランスという分野を初めて学ぶようになったが、欧米諸国に比べ、日本におけるファーマコビジランスの意識は現状においてお世辞にも高いとは言えない。我々の研究開発をきっかけに、今後更なる医療現場の高度化と医薬品の適切使用による患者の安全性向上が促進され、世界有数のファーマコビジランス体制が確立されることを期待する。参考文献[1]EdwardsIR,AronsonJK:Lancet356,1255-1259,2000.[2]栄田敏之,角山香織,奥野恭史:人工知能学会誌26,126-130,2011.[3]HaubenM,BateA:DrugDiscov.Today14,343-357,2009.[4]藤田利治:薬剤疫学14,27-36,2009.[5]SakaedaT,KadoyamaK,OkunoY:Int.J.Med.Sci.8,487-491,2011.[6]SakaedaT,KadoyamaK,YabuuchiH,NiijimaS,SekiK,ShiraishiY,OkunoY:Int.J.Med.Sci.8,332-338,2011.SARNewsNo.23(Oct.2012)-19-/////Activities/////構造活性フォーラム2012開催報告「GPCR研究の最前線」構造活性フォーラム2012実行委員長石黒正路味覚や臭覚において重要な役割を持つGタンパク質結合型受容体（GPCR）は、最大の受容体ファミリーを形成し、医薬品の標的として広く注目されています。さらに、機能解析に向けた結晶構造解析により、受容体の構造変化とリガンドの認識様式等が解明されつつあるなど、より合理的なリガンド（医薬品など）のデザインにも応用される研究が進んでいます。本フォーラムでは、GPCR研究分野における第一線の研究者を招いて講演していただき、GPCR研究の最前線を体系的に理解し、分子設計・医薬品化学における応用について討論しました。当日は、梅雨の季節だけあって小雨が降っていたが、会場には75名にも及ぶ多数の参加者が集まりました。今回は、製薬業界にとって関心が高い分野であるGPCRの最前線をフォーラムのテーマにしたためか、大学関係者に比べ、製薬メーカーを中心とした企業の研究者の方が多くいらっしゃいました。参加者としては、薬理、モデリング、合成を専門とする分野の研究者が中心だったため、各講演に対する質疑応答では、活発な議論が繰り広げられ、本フォーラムの関心度の高さが窺えました。最後になりましたが、貴重なお時間を割き、最後の総合討論にまでお付き合い下さいましたシンポジストの先生方、座長の先生方に御礼申し上げます。なお、次回の構造活性フォーラム2013は、理化学研究所・本間光貴先生が実行委員長を務められ、例年どおり6月頃に開催される予定です。《午前の部》多様なGPCRの機能と構造新潟薬科大学石黒正路GPCRをターゲットにした「構造に指南された創薬」を目指すための三つの戦略京都大学小林拓也《午後の部》GPCRモデリングとインシリコスクリーニング産業技術総合研究所広川貴次味覚受容体における味物質認識機構東京大学三坂巧オーファンGPCR研究に基づく創薬ターゲット探索武田薬品工業森正明SARNewsNo.23(Oct.2012)-20-/////Activities/////Hansch-藤田法50周年記念シンポジウム開催報告シンポジウム実行委員会代表中川好秋Hansch-藤田法50周年記念シンポジウムを8月25日（土）に京都大学医学部の芝蘭会館にて，第29回藤田カンファレンスと時期を合わせる形で開催した．まずCorwinHansch先生に黙祷を捧げたのち，藤田カンファレンス幹事長岡島伸之氏の挨拶を頂戴した．続いて，藤田稔夫先生に感謝状と記念品（目録）をお渡しするという簡単なセレモニーを行った．講演会の午前中は，Hansch-藤田法の誕生と50年の歴史およびその物理化学的背景についてのセッションを行った．午後の最初の2題は，農薬と医薬分野からそれぞれの応用研究の紹介，休憩をはさんでHansch-藤田法の展望についてのお話を頂戴した．講演者の一人として，（故）Hansch教授の研究室を継承されているアメリカポモナ大学のSelassie教授にも来日頂いた．閉会にあたり，元日本農薬学会会長の梅津憲治様に講評をお願いした．プログラムと要旨は基本的には英語で作成し，演題も英語であったが，ここでは，Selassie教授の講演タイトルを除いて日本語で紹介させて頂いた．「構造活性相関における複雑さをときほどく」藤田稔夫（京都大学名誉教授）「超熱力学的QSARアプローチにおけるパラメータに関する物理化学的考察」加納健司（京都大学大学院農学研究科）「農薬科学における分子設計と作用機構研究へのQSARの応用」中川好秋（京都大学大学院農学研究科）「ADMEに着目した医薬研究へのQSARの応用」赤松美紀（京都大学大学院農学研究科）「QSARのさらなる発展に向けて：ハンシュ−藤田からの贈り物」中馬寛（徳島大学ヘルスバイオサイエンス研究部）「MechanisticQSAR:AliveandWell!」CynthiaSelassie（PomonaCollege）本シンポジウムは，2011年5月にHansch先生が他界され，その追悼のシンポジウムということで計画したが，Hansch-藤田法の論文がNature誌に掲載されてから，今年がちょうど50年目にあたるということで，50周年記念シンポジウムとして開催させて頂いた．藤田先生はQSARの創始者であることから，構造活性相関部会として開催してはどうかという話もあったが，藤田カンファレンス（1981年に藤田門下生の勉強会として発足）の主催とし，部会には協賛を頂く形で開催させて頂いた．Hansch-藤田法の誕生に関しては，SARNewsNo.21において，藤田先生がObituaryTributeとして「CorwinHansch先生を偲ぶ–QSARの誕生まで–」という論文を紹介されておられますので，そちらをご覧ください．本シンポジウムには141名（一般112名，学生29名），懇親会にも100名を超える参加があり大盛況であった．本シンポジウムにご参加頂きました皆様には，この場を借りて御礼申し上げます．講演要旨にモノクロで掲載したHansch先生と藤田先生のツーショットのカラー写真を載せさせて頂いた．SARNewsNo.23(Oct.2012)-21-/////Activities/////〈会告〉第40回構造活性相関シンポジウム会期：2012年11月29日（木）～11月30日（金）会場：岡崎市図書館交流プラザ・りぶら（愛知県岡崎市康生通西4-71）主催：日本薬学会構造活性相関部会共催：日本化学会、日本農芸化学会、日本分析化学会、日本農薬学会第1日目（11月29日）10:30-10:35開会10:35-11:15一般講演（会場：りぶらホール）座長：赤松美紀KO01LERE-QSAR解析によるbilinearmodelの新しい解釈：トリアジン誘導体とジヒドロ葉酸還元酵素との複合体形成〇山内香子,相原薫,坂本修平,杉本拓弥,吉田達貞,中馬寛（徳島大院薬）KO02LERE-QSAR解析の酵素触媒反応への適用：トリプシンによる置換馬尿酸フェニルの加水分解反応のミカエリス・メンテン定数および反応速度定数の定量的解析〇馬島彬,坂本修平,杉本拓弥,吉田達貞,中馬寛（徳島大院薬）11:25-12:10招待講演（会場：りぶらホール）座長：清水良KI01ウイルス由来感染機構を有する非ウイルス性ＤＤＳキャリアー：バイオナノカプセルの開発黒田俊一（名古屋大学大学院生命農学研究科）13:30-14:30一般講演（会場：りぶらホール）座長：大田雅照KO03ドッキングおよび構造活性相関に基づく脱皮ホルモン受容体結合様式の予測〇蒲池沙織,瀧本征佑,赤松美紀,宮川恒,多田俊治,中川好秋（大阪府大院理,京大院農）KO04ネオニコチノイド系殺虫剤の定量的構造活性相関解析〇西脇寿,栗山光博,長岡ひかる,加藤聡,赤松美紀,山内聡,首藤義博（愛媛大農,京大院農）KO05非経験的フラグメント分子軌道法を活用した高活性ProteinKinaseCK2阻害剤の設計〇呉竜英,侯増燁,木下誉富,武井義則,安江美里,三須良介,鈴木大和,中村真也,大野浩章,村田克美,北浦和夫,平澤明,大石真也,藤井信孝,仲西功（近畿大薬,京大薬,大阪府大院理）14:40-16:40ポスターセッション（会場：3階会議室301-303）14:40-15:40奇数番発表15:40-16:40偶数番発表SARNewsNo.23(Oct.2012)-22-16:50-17:50特別講演（会場：りぶらホール）座長：高橋由雅KS01創薬における安全性評価：毒作用発現とその分子毒性学的考究堀井郁夫（ファイザー・昭和大学薬学部）18:30-懇親会（会場：岡崎ニューグランドホテル）ポスターセッション［11月29日14:40-16:40］（会場：3階会議室301-303）KP01抗炎症フラボノイドのNO産生抑制作用に関する構造活性相関大河原充好,根本崇志,則武隆佑,大根谷章浩,高宮知子,北中進,○飯島洋（日本大薬）KP02IT創薬技術を用いたEndomorphin-1の非ペプチド化研究○酒匂佑介,神田泰彦,服部一成,福西快文,中村春木（塩野義製薬,産総研,阪大蛋白研）KP03ATP・基質結合部位阻害を目的とした新規Pim1阻害剤探索○幸瞳,津金沢恵子,LorienParker,田仲昭子,横山茂之,本間光貴（理研SSBC）KP04非経験的分子軌道法計算を用いたリレンザおよびその誘導体とインフルエンザ・ノイラミニダーゼとの結合自由エネルギー変化のQSAR解析−FragmentBasedLERE-QSAR○的場弘,比多岡清司,河野明大,芝田雄登,吉田達貞,中馬寛（徳島大院薬）KP05β-セクレターゼ阻害剤のLeadEvolutionとOptimization:分子科学計算による薬物-タンパク質間相互作用からの定量的考察○相原薫,山内香子,吉田達貞,中馬寛（徳島大院薬）KP06リガンド−タンパク質の複合体形成に及ぼす溶媒効果の検討:LERE-QSAR解析における水和自由エネルギー項の定量的評価○比多岡清司,的場弘,河野明大,芝田雄登,原田政隆,坂本修平,吉田達貞,中馬寛（徳島大院薬）KP07新規なinsilicoFBDD手法Hugues-OlivierBertrand,HongweiHuang,JurgenKoska,JiaboLi,TienLuu,JonSutter,AdrianStevens,○高岡雄司,DeqiangZhang（AccelrysInc.）KP08FMO+PBSAによるDJ-1リ4E ガンド結合エネルギーのインシリコ解析○重光保博（長崎工技セ）KP09CYP2B6の基質認識に対する一塩基多型の影響のドッキングシミュレーションによる評価○小林佳奈,小田彰史,平塚真弘,山乙教之,広野修一,高橋央宜（東北薬大,金沢大院薬,阪大蛋白研,東北大院薬,北里大薬）KP10有機フッ化化合物のバクテリアに対する毒性と構造との関係〇三島淳,森田馨,石原良美,高野二郎（東海大院理）KP11市販(Q)SARソフトによる予測結果の信頼性評価に関する検討○赤堀有美（CERI）KP12異性化アスパラギン酸を含むペプチド基質とヒトPIMTとの相互作用様式の推定○小田彰史,野地郁彦,小林佳奈,高橋央宜,福吉修一,中垣良一（金沢大院薬,東北薬大,阪大蛋白研）SARNewsNo.23(Oct.2012)-23-KP13カテゴリーアプローチによる化学物質の生物濃縮性の評価○池永裕,櫻谷祐企,山田隼（NITE）KP14オープンアクセス可能な広範な化合物に対応する高等動物への毒性予測システムの検討○寺本泉瑠,宇根琢,岡本晃典,川下理日人,高木達也（阪大院薬,阪大薬,阪大微生物病研）KP15CYP2D6.1（野生体型）／CYP2D6.17（変異体型）阻害に関するイン・シリコ予測研究◯半田耕一,中込泉,山乙教之,合田浩明,広野修一（北里大薬,富山化学工業）KP16Sucrase及びIsomaltaseへのLAB化合物の結合様式に関する理論的研究○小関準,中込泉,足立伊佐雄,加藤敦,広野修一（北里大薬,富山大病院薬）KP17イン・シリコ創薬技術に基づいたヒトセリンラセマーゼ阻害剤の創製研究○合田浩明,和田亮吾,李杰,帯田孝之,水口峰之,森寿,豊岡尚樹,広野修一（北里大薬,富山大院理工,富山大院薬,富山大院医）KP18α-glucosidase阻害剤α-1-C-Butyl-LABのMaltaseへの結合様式に関する理論的研究○中込泉,小関準,足立伊左雄,山乙教之,合田浩明,加藤敦,広野修一（北里大薬,富山大病院薬）KP19酵素リゾチームに対するリガンド分子の結合サイト：分子力学計算と等温滴定カロリメトリー○松浦誠,田浦俊明（愛知県立大院情報）KP20ＮＴＧスーパーグラフを利用したリード骨格の探索○大西貴之,高橋由雅（豊橋技科大院工）KP21分子進化計算を用いた創薬候補化学構造設計システムの開発○守國拓史,高橋由雅（豊橋技科大院工）KP22GPCRSARfariデータに基づくリガンド／GPCR相互作用の予測○菅谷昇義（ファルマデザイン）KP23バイオインフォマティクス観点からのターゲットタンパク質に対するリガンド結合部位の探索方法の開発○吉山晃太郎,松岡美里,加納和彦,小松克一郎,梅山秀明,岩舘満雄（中央大理工,国立感染症研,北里大理）KP24ホモロジーモデリング法の複数のコンセンサス法による構造選択の評価と二次構造相対配置最適化○佐藤亘,宮下貴弘,梅山秀明,岩舘満雄（中央大理工）KP25精錬過程の自動化による大規模データベースからの基本活性構造抽出○高田直人,大森紀人,岡田孝（関学大院理工）KP26基本活性構造を用いた副作用のシグナル検出○大森紀人,吉岡祐一,加藤祐樹,岡田孝（関学大院理工）KP27副作用に関わる基本活性構造の頻出部分グラフマイニング法による抽出○中尾寛郎,猪口明博,大森紀人,阿部武丸,岡田孝,鷲尾隆（関学大院理工,阪大産研）KP28遺伝的アルゴリズムを用いた分子ライブラリデザインシステムの開発○森本孝朗,加藤博明（豊橋技科大院工）KP29近傍フラグメント表現に基づくタンパク質配列特徴解析システムの開発○永松晃一,加藤博明（豊橋技科大院工）SARNewsNo.23(Oct.2012)-24-KP30予備的化合物選択のためのリガンドベースバーチャルスクリーニング手法の開発（その2）：フィンガープリントと記述子を組み合わせた化合物選択手法の開発と評価○郡司久恵,関達徳,山崎広之,西端芳彦（北里大薬）KP31ヒト主要P450分子種によるモデル化合物Tebufenozideの代謝物同定およびInSilico予測○矢川勝太,城谷直紀,十川萌,生城真一,榊利之,原田俊幸,宮川恒,平井伸博,赤松美紀（京大院農,富山県立大工）KP32BiologicalEvaluationonNewInhibitorsofIndoleamine2,3-Dioxygenase○李昕,田中実,滝川修,横山祐作（東邦大薬,長寿研）第2日目（11月30日）9:30-10:50一般講演（会場：りぶらホール）座長：久保寺英夫KO06ACombinedQM/MM(ONIOM)andQSARApproachtotheStudyofComplexFormationofMatrixMetalloproteinase-9withaSeriesofBiphenylsulfonamides-LEREQSARAnalysis-〇吉田達貞,比多岡清司,馬島彬,杉本拓弥,的場弘,坂本修平,野々下航,林敬久,中馬寛（徳島大院薬）KO07ジアゼピン化合物の軸不斉エネルギー障壁の高精度・高速モンテカルロシミュレーションによる推算〇森上賢治,射手園佳子,西本昌弘,大田雅照（中外製薬）座長：山下富義KO08反応前駆体を考慮に入れた毒性予測QSAR式の開発〇古濱彩子,青木康展,白石寛明（国立環境研）KO09ToxBay:ベイジアンネットによる反復投与毒性評価システム〇岡田孝,大森紀人,堀川袷志,山川眞透,森幸雄,櫻谷祐企,山田隆志,阿部武丸,山添康,林真（関学大理工,NITE,東北大薬,安評センター）11:10-12:10一般講演（会場：りぶらホール）座長：本間光貴KO10分子進化アルゴリズムを利用した薬物の構造設計〇河合健太郎,永田尚也,高橋由雅（科研製薬,豊橋技科大院工）KO11情報学的スクリーニングによる自己免疫疾患遺伝子とそのFAMSを用いた複合体モデリングおよびインシリコスクリーニング〇岩舘満雄,田口善弘,梅山秀明（中央大理工）KO12蛋白質-リガンド複合体データベースからのフラグメント同定と化合物3次元データベース検索に基づくリード探索法の開発〇山乙教之,広野修一（北里大薬）SARNewsNo.23(Oct.2012)-25-13:30-14:50一般講演（会場：りぶらホール）座長：飯島洋KO13ヒト酸性キチナーゼを標的とした新規喘息治療薬開発を目指したイン・シリコ創薬研究〇若杉昌輝,合田浩明,廣瀬友靖,菅原章公,山本剛,塩見和朗,砂塚敏明,大村智,広野修一（北里大薬，北里生命科学研）KO14タンパク質立体構造データベースに対する高速類似部分構造検索法の開発〇寺師玄記,渋谷哲朗,竹田-志鷹真由子（北里大薬,東大医科研）座長：粕谷敦KO15Shortchaindehydrogenase/reductaseファミリタンパク質の構造進化〇前田美紀（農業生物資源研）KO16機械学習を用いたinducedfit部位の予測とkinaseDFGloopなどへの応用〇高谷大輔,佐藤朋広,幸瞳,田仲昭子,本間光貴,横山茂之（理研(横浜)）15:00-15:45招待講演（会場：りぶらホール）座長：藤原英明KI02複合糖質の構造生物学：創薬標的としての糖鎖加藤晃一（自然科学研究機構岡崎統合バイオサイエンスセンター・名古屋市立大学大学院薬学研究科）15:45-15:50閉会参加登録予約申込：11月9日（金）締切詳細は、ホームページ上の参加登録予約申込要領をご覧ください。参加登録費：[一般]予約8,000円、当日9,000円[学生]予約2,000円、当日3,000円※要旨集前送希望の場合は、郵送料1,000円を別途申し受けます。※費用振込み後、参加取り消しによる返金には応じられません。懇親会：11月29日（木）18:30から（会場：岡崎ニューグランドホテル）[一般]予約7,000円、当日8,000円[学生]予約3,000円、当日4,000円お問合せ・申込先：〒441-8580愛知県豊橋市天伯町雲雀ヶ丘1-1豊橋技術科学大学情報・知能工学系分子生命情報学研究室第40回構造活性相関シンポジウム実行委員会加藤博明TEL:0532-44-6879FAX:0532-44-6873E-mail:sar40＠mbi.cs.tut.ac.jphttp://sar.mbi.cs.tut.ac.jp/sar40/SARNewsNo.23(Oct.2012)-26-/////Activities/////構造活性相関部会の沿革と趣旨1970年代の前半、医農薬を含む生理活性物質の活性発現の分子機構、立体構造・電子構造の計算や活性データ処理に対するコンピュータの活用など、関連分野のめざましい発展にともなって、構造活性相関と分子設計に対する新しい方法論が世界的に台頭してきた。このような情勢に呼応するとともに、研究者の交流と情報交換、研究発表と方法論の普及の場を提供することを目的に設立されたのが本部会の前身の構造活性相関懇話会である。1975年5月京都において第１回の｢懇話会｣（シンポジウム）が旗揚げされ、1980年からは年１回の｢構造活性相関シンポジウム｣が関係諸学会の共催の下で定期的に開催されるようになった。1993年より同シンポジウムは日本薬学会医薬化学部会の主催の下、関係学会の共催を得て行なわれることとなった。構造活性相関懇話会は1995年にその名称を同研究会に改め、シンポジウム開催の実務担当グループとしての役割を果すこととなった。2002年4月からは、日本薬学会の傘下組織の構造活性相関部会として再出発し、関連諸学会と密接な連携を保ちつつ、生理活性物質の構造活性相関に関する学術・研究の振興と推進に向けて活動している。現在それぞれ年1回のシンポジウムとフォーラムを開催するとともに、部会誌のSARNewsを年2回発行し、関係領域の最新の情勢に関する啓蒙と広報活動を行っている。本部会の沿革と趣旨および最新の動向などの詳細に関してはホームページを参照頂きたい。（http://bukai.pharm.or.jp/bukai_kozo/index.html）編集後記日本薬学会構造活性相関部会誌SARNews第23号をお届けいたします。今回は、創薬および関連分野のデータベースをテーマとしました。Perspective/Retrospectiveでは、豊田哲郎先生（理化学研究所）に、統合データベースSciNetSの構築と今後の創薬への応用について解説していただきました。また、CuttingEdgeでは、池田和由先生（EMBL-EBI）に、オープンデータの化合物SAR情報データベースChEMBLおよび関連データベースについてご紹介いただき、また、五島誠先生（京都コンステラ・テクノロジーズ）と奥野恭史先生（京都大学）には、医薬品有害事象データベース(CzeekV)と、それを用いたデータマイニング例について、ご紹介いただきました。今後も、医薬品の探索・開発研究の様々な面において、データベース、特に公開データベースの活用が、ますます重要になっていくと考えられます。データベース自体に加え、データベース間の連携と統合、さらに活用例についての各先生のご解説は、現状を理解し、また将来への展望を考える上で、たいへん有用な情報ではないかと思われます。先生方には、大変お忙しい中ご執筆いただき、心よりお礼申し上げます。このSARNewsが今後とも構造活性相関研究の先端情報と展望を会員の皆様にご提供できることを、編集委員一同願っております。（編集委員会）SARNewsNo.23平成24年10月1日発行：日本薬学会構造活性相関部会長高橋由雅SARNews編集委員会（委員長）粕谷敦福島千晶飯島洋竹田－志鷹真由子久保寺英夫＊本誌の全ての記事、図表等の無断複写・転載を禁じます。__