SARNews_14
構造活性相関部会・ニュースレター<1April,2008>SARNewsNo.14「目次」/////Perspective/Retrospective/////ケミカルゲノミクス情報を用いた新規リガンド探索手法藪内弘昭、奥野恭史･･･２/////CuttingEdge/////分子シミュレーションによる高活性リガンド探索の試み温品由美･･･７セフェム系抗生物質のラット脳脊髄腔液移行性に関するQSAR解析吉田麻衣、坂和園子、阿部覚、木原勝、内藤真策、山内あい子･･･１２/////Activities/////＜報告＞第35回構造活性相関シンポジウム報告赤松美紀･･･１６5thInternationalsymposiumCausalitiesexploredbyindirectobservation参加報告錦織理華･･･１７＜会告＞構造活性フォーラム2008「標的蛋白質志向のケミカルバイオロジーと構造活性相関」･･･２０第36回構造活性相関シンポジウム･･･２１第8回薬物の分子設計と開発に関する日中合同シンポジウム･･･２２2008年度構造活性相関部会SARPromotionAward受賞候補者募集･･･２３/////Perspective/Retrospective/////ケミカルゲノミクス情報を用いた新規リガンド探索手法京都大学薬学研究科藪内弘昭、奥野恭史1.はじめに生体内には様々な分子が存在しているが、タンパク質は特定の分子を認識してその機能を発揮する。基礎生命科学から医薬品開発にわたる多くの分野では、この分子認識機構を利用して目的のタンパク質に結合して機能を制御するリガンド化合物の開発が長年進められてきた。しかし、化合物の化学構造は非常に多様性に富んでいる（1060種類以上と推定されている1）ため、片っ端から合成、生物実験を行うことにも限界がある。活性化合物を効率よく迅速に探し出すために、計算機を用いた候補化合物の絞り込み手法「ヴァーチャル・スクリーニング（VS）」が開発されてきた。現在よく用いられているVSとして、既知リガンドとの構造類似性に基づく「Ligand-basedvirtualscreening（LBVS）」と標的タンパク質の立体構造に基づく「Structure-basedvirtualscreening（SBVS）」がある2,3。この二つの手法は、近年の情報技術の進歩と相まって、この10-20年で著しい発展を遂げ、ゆるぎない地位を確立した。しかしながら現在、VSのヒット確率は１％‐10％もあれば良しとされており（例えば、LBVSでは、既知活性化合物の骨格構造に強く影響される嫌いがあるし、SBVSでは、パラメータの恣意性、予測的中率の低さなどが指摘されている）、さらなる技術的な改良や革新的技術の開発が切望されていることは間違いない。ここでは、LBVSやSBVSとは概念の異なる第三のVSとして、著者らが開発している「ケミカルゲノミクスに基づくVS手法（ChemicalGenomics-basedvirtualscreening:CGBVS）」を紹介したい。2.ケミカルゲノミクス「ケミカルゲノミクス（ChemicalGenomics）」とは、興味を持つ化合物が生物に与える影響についてゲノム規模で研究する学問である4,5。この研究分野は、マイクロアレイやハイスループットスクリーニングなどの同時大量解析技術の革新に後押しされ、近年、注目を浴び始めている。それに伴い、化合物と遺伝子の関連性について、膨大な実験データが蓄積されている。そこで我々は、情報科学技術の一つであるパターン認識技術を用いて、タンパク質と化合物との結合情報（ケミカルゲノミクス情報）から抽出したタンパク質のリガンド認識パターンに基づいて活性化合物を効率的に発見する新たなVS、「CGBVS」を開発している。3.ケミカルゲノミクス情報の収集・整備CGBVSを実行するには、多くの「化合物-タンパク質間相互作用データ」が必要である。しかし残念ながら、それらのデータは基本的に製薬企業や各研究室の極秘資料となっている。そこで、我々はまず、文献などから利用可能な化合物-タンパク質相互作用データを収集、整備することからスタートした。データ収集の対象とするタンパク質としては、創薬標的として最も注目されている遺伝子ファミリーのひとつ、Gタンパク質共役型受容体（GPCR）に的を絞った。収集したデータは、公共データベースGLIDA（GPCR-LIgandDAtabase）6,7として現在WEBで公開している（URL:http://pharminfo.pharm.kyoto-u.ac.jp/services/glida/）。GLIDAの面白い特徴は、相互作用データを可視化するために、化合物、タンパク質それぞれの類似性を反映させた2次元カラーマップを用いている点である。マッピングされた相互作用において近傍に位置するタンパク質や化合物は、化学者にとっても生物学者にとっても、新たな研究対象として興味深いところである。なお、現在利用可能なケミカルゲノミクス情報の公共データベースとして、ほかにDrugBank8がある。このデータベースは、米国食品医薬品局（FDA）で承認された薬物とその標的遺伝子に関する情報を提供している。4.CGBVSのためのアルゴリズム：サポートベクターマシンを用いた相互作用学習モデル相互作用パターンの抽出、そしてリガンド予測の手段として、学習アルゴリズムであるサポートベクターマシン（SVM）9が利用可能である。SVMは、２クラス分類器の一種であり、与えられた2つのグループに属する特徴ベクトルを最大マージンで分離するような超平面を構築する。ここで、最大マージンとは、分離した超平面から各サンプル間までの最短距離を指す。我々は、このSVMを用いて、化合物-タンパク質相互作用の有／無を判別する手法を開発した。その手法の流れを図１に示す。まず、収集した相互作用をベクトルとして表現するために、各化合物の化学構造、各タンパク質のアミノ酸配列について、様々な属性（記述子と呼ぶ）を計算する。次に、正例（相互作用する化合物-タンパク質ペア）および負例（相互作用しない化合物-タンパク質ペア）に対応する記述子をそれぞれ組み合わせて特徴ベクトルを構成し、SVMを用いて学習モデルを構築する。このモデルが得られると、（未知の化合物-タンパク質ペアに相当する）新しいベクトルが相互作用有／無のどちらのクラスに属するか、を予測することができる。5.交差検定法によるモデルの評価既存のVS手法との比較検討を行うため、今回開発したCGBVSとLBVSとの予測性能を比較した。収集した化合物-GPCR相互作用を用いて、負例を交換しながら5分割交差検定法（fivefoldcross-validation）を試行した。ただし、負例については、データが入手できなかったため、ここでは化合物-タンパク質ペアをランダムに組み合わせて生成した。交差検定の結果、最近傍法を用いたLBVSでは84.4±0.3%、CGBVSでは91.6±0.2%の相互作用を正しく予測した。また、ROC曲線からも、CGBVSの予測性能の高さが確認された（図2）。したがって、ケミカルゲノミクス情報の活用がリガンド予測性能の向上につながったといえる。なお、予測に要する計算的負荷が一般的なLBVSによるものとほとんど変わらないことから、CGBVSは大規模スクリーニングに十分適用可能と考えられる。図1CGBVSの流れ図2ROC曲線による相互作用予測性能の比較。赤い実線がCGBVS、青い破線が最近傍法を用いたLBVSを示す。6.ヒトβ2アドレナリン受容体リガンド予測への適用我々が収集した化合物-GPCR相互作用情報は、今までの研究により「強く結合する」と知られているもののみであり、その他の大部分の化合物-GPCRペア間の相互作用の有無は不明である。我々の疑問は、CGBVSが期待に反して相互作用すると予測したペアは本当に相互作用しないのか、ということである。そこで、invitroでの実験により、予測された相互作用スコアと実際の相互作用の有無との関連性を確認した。まず、ヒトβ2アドレナリン受容体（β2AR）を標的GPCRとし、構築した学習モデルを用いてリガンド予測を行った。リガンド予測の対象化合物は、他GPCRのリガンドとして知られている826化合物とした。そして、CGBVSにより予測されたβ2ARリガンド候補上位50の化合物のうち、文献・特許調査により14種の化合物についてβ2ARとの相互作用に関する報告を確認した（図3A左）。さらに、残りの相互作用不明な化合物のうち、入手可能な21種類についてinvitro結合阻害実験を行ったところ、17種類の化合物が相互作用（10-5M構造活性フォーラム2008「標的蛋白質志向のケミカルバイオロジーと構造活性相関」創薬における構造活性相関研究を行う上で，標的となる蛋白質やそのネットワークを特定し，それらの生理的機能を体系的に理解することは，今後更に重要度を増していくと考えられます．今回のフォーラムでは，化学の視点から生物学に切り込むケミカルバイオロジーに主眼を置いて，最新の研究を学ぶための講演・討論を企画しました．ケミカルバイオロジーを多角的に捉えるために，構造活性相関研究との関連，蛋白質－リガンド相互作用への実験的・計算科学的アプローチ，創薬標的として重要な膜蛋白質の構造生物学，リガンド結合構造insilico予測などの側面からの講演・討論を行います．創薬現場の研究者を始め，本領域にご関心ある皆様多数のご参加をお待ちしております．主催:日本薬学会構造活性相関部会協賛:日本薬学会医薬化学部会，日本薬学会生物系薬学部会，日本薬学会薬学研究ビジョン部会，日本化学会，日本農芸化学会，有機合成化学協会，日本分析化学会，日本農薬学会，近畿化学協会，CombinatorialChemistry研究会日時:平成20年6月20日(金)10:25.17:35会場:北里大学薬学部コンベンションホール［東京都港区白金5-9-1，電話:03-3444-6191］交通:http://www.pharm.kitasato-u.ac.jp/campus.html参照講演:10:30～11:35藤井信孝(京都大学大学院薬学研究科)ケミカルバイオロジー：情報から制御へ11:35～12:40大和隆志(エーザイ株式会社創薬第二研究所)遺伝子ならびにタンパク質の定量的発現比較解析を構造活性相関研究へ応用する14:10～15:15榊原康文(慶応義塾大学理工学部)ゲノムワイドなタンパク質化合物相互作用の統計的予測15:25～16:30宮野雅司(理化学研究所播磨研究所)組み換え体ヒト由来膜タンパク質の立体構造：放射光結晶解析の創薬寄与への新たな飛躍へ16:30～17:35梅山秀明(北里大学薬学部)高能率インシリコパイプライン研究とドッキング医薬品候補化合物の選択講演に先立ち，10:25より，構造活性相関部会長から開催の挨拶をいたします．講演後，講師を囲んで簡単な懇親会を開催します(無料)(19:00まで)．本館1F学生食堂．申込み締切り:定員(150名)になり次第締切り．参加費:一般6,000円，学生2,000円．参加申込み方法:氏名，所属，連絡先(住所，電話，e-mailアドレス)を明記の上，下記e-mailアドレスまでお申込み下さい．お申込みに際しては，e-mailの件名を「フォーラム参加申込み」として下さい．参加費の事前振込み(郵便振替または銀行振込)をお願いいたします．郵便振替:ゆうちょ銀行青葉台店口座番号:00280-5-134001，口座名:構造活性フォーラム2008実行委員会銀行振込:三井住友銀行青葉台支店(普通預金)(店番号:579)口座番号:7552972，口座名:構造活性フォーラム2008実行委員会代表久保寺英夫申込みおよび問合せ先:構造活性フォーラム2008実行委員会代表久保寺英夫〒227-0033横浜市青葉区鴨志田町1000田辺三菱製薬株式会社創薬化学研究所化学第一部分子設計グループ電話:045-963-4290，Fax:045-963-3857，E-mail:kubodera.hideo@mu.mt-pharma.co.jp/////Activities/////<会告>第36回構造活性相関シンポジウム（高木達也・阪大院薬）主催日本薬学会構造活性相関部会日本化学会、日本農芸化学会、日本分析化学会、日本農薬学会、日本生物工学会日本薬学会医薬化学部会、日本薬学会薬学研究ビジョン部会2007年11月2日（日）～3日（月）※引き続き、第８回薬物と分子設計と開発に関する日中合同シンポジウムが開催される（11/3-11/5）神戸国際会議場（神戸市中央区港島中町）原則として英語7月14日(月)9月8日(月)9月29日(月)口頭（25分(A)または15分(B)，討論5分を含む），またはポスター（優秀な発表にはポスター賞授与）[一般]予約8,000円､当日9,000円／[学生]予約3,000円､当日4,000円11月3日（木）（[一般]予約8,000円､当日9,000円／[学生]予約4,000円､当日5,000円）電子メールにて、sar36@phs.osaka-u.ac.jpまで記載内容：1)演題,2)発表者(講演者に○),3)発表者名のふりがな,4)200字程度の講演概要,5)講演A、B、ポスターの別,6)討論主題番号(Webをご参照下さい),7)連絡先住所・氏名,8)連絡先E-mail,9)連絡先Telなお、発表者は部会員に限ります。未入会の方はご入会下さい。高木達也（阪大院薬）・藤原英明（阪大院医）・川瀬雅也（長浜バイオ）・田中明人（兵庫医療薬）・木村敦臣（阪大院医）565-0871大阪府吹田市山田丘1-6大阪大学薬学研究科第36回構造活性相関シンポジウム事務局高木達也(Tel.06-6879-8243，Fax.06-6879-8240)E-mail:sar36@phs.osaka-u.ac.jpURL：http://bukai.pharm.or.jp/bukai_kozo/jindex.html共催協賛会期会場発表言語発表申込締切要旨提出締切参加登録締切発表形式参加登録費懇親会発表申込方法実行委員問合せ・申込先/////Activities/////<会告>第８回薬物の分子設計と開発に関する日中合同シンポジウムThe8thChina-JapanJointSymposiumonDrugDesignandDevelopment日時2008年11月3日（月）.5日（水）会場神戸国際会議場（ポートアイランド）招待講演日本と中国から10件程度予定．一般講演口頭（約20分）およびポスター．発表申込①演題、②発表者氏名と所属、③連絡先（住所、電話、FAX、e-mail）をe-mailで下記宛お送り下さい．発表申込締切8月7日（木）要旨原稿締切9月8日（月）参加申込①氏名と所属、②連絡先（住所、電話、FAX、e-mail）をe-mailで下記宛お送り下さい．発表申込締切9月29日（月）参加登録費25,000円（一般）、11,000円（学生）標準発表言語は英語です．第36回構造活性相関シンポジウム（11月2，3日）と連携して開催します（参加費特典あり）．本シンポジウムの最新情報は当部会HPにて随時ご確認下さい．問合せ・申込先〒565-0871吹田市山田丘1－7大阪大学医学系研究科藤原英明TEL&FAX06-6879-2573e-mailsar-pharm@sahs.med.osaka-u.ac.jphttp://www.pharm.or.jp/bukai/index.html/////Activities/////2008年度構造活性相関部会SARPromotionAward受賞候補者募集日本薬学会構造活性相関部会では、構造活性相関研究の発展を目的として、以下の趣旨に従い、2005年度よりSARPromotionAwardを設けております。2008年度は以下の推薦要領にて、構造活性相関部会員より受賞候補者を募集いたします。趣旨1.構造活性相関研究に関し、国外の学会で発表を行う部会員に旅費を補助することにより、国内の構造活性相関研究に関する成果を海外に積極的に発信する。2.国外の学会における最新の研究情況を国内の部会員に伝達し、部会員の研究に新展開の契機を与える。募集要項：主として2008年4月～2009年3月の国外学会および部会の指定学会で発表を行う者。受賞者数：2名程度。応募要領：構造活性相関部会の幹事または常任幹事を推薦人とし下記事項を部会庶務幹事へ提出する（幹事・常任幹事の一覧は下記URLの部会ホームページをご覧下さい。http://bukai.pharm.or.jp/bukai_kozo/jindex.html）。候補者氏名・所属・略歴参加予定学会名・開催期日・開催場所・演題（口頭発表，ポスター発表のいずれかを明記）・発表者名・要旨（日本語の要約．参考資料として学会へ提出する英語要旨を添付．）推薦理由授賞金：開催場所に応じて1名当たり10～20万円とする。応募期限：2008年6月15日受賞者の義務1.帰国後、研究発表内容の要約および学会参加報告を部会ニュースレターに掲載する。2.構造活性相関シンポジウムで研究内容の口頭発表を行う。3.受賞者が他機関から同一趣旨の補助を受ける場合にはいずれかを辞退するものとする。連絡先部会庶務幹事：米田照代新潟薬科大学応用生命科学部E-mailtyoneda@nupals.ac.jp構造活性相関部会の沿革と趣旨1970年代の前半、医農薬を含む生理活性物質の活性発現の分子機構、立体構造・電子構造の計算や活性データ処理に対するコンピュータの活用など、関連分野のめざましい発展にともなって、構造活性相関と分子設計に対する新しい方法論が世界的に台頭してきた。このような情勢に呼応するとともに、研究者の交流と情報交換、研究発表と方法論の普及の場を提供することを目的に設立されたのが本部会の前身の構造活性相関懇話会である。1975年5月京都において第１回の｢懇話会｣（シンポジウム）が旗揚げされ、1980年からは年１回の｢構造活性相関シンポジウム｣が関係諸学会の共催の下で定期的に開催されるようになった。1993年より同シンポジウムは日本薬学会医薬化学部会の主催の下、関係学会の共催を得て行なわれることとなった。構造活性相関懇話会は1994年にその名称を同研究会に改め、シンポジウム開催の実務担当グループとしての役割を果すこととなった。2002年4月からは、日本薬学会の傘下組織の構造活性相関部会として再出発し、関連諸学会と密接な連携を保ちつつ、生理活性物質の構造活性相関に関する学術・研究の振興と推進に向けて活動している。現在それぞれ年一回のシンポジウムとフォーラムを開催するとともに、部会誌のSARNewsを年二回発行し、関係領域の最新の情勢に関する啓蒙と広報活動を行っている。本部会の沿革と趣旨および最新の動向などの詳細に関してはホームページを参照頂きたい。（http://bukai.pharm.or.jp/bukai_kozo/index.html）編集後記日本薬学会構造活性相関部会誌SARNews第14号をお届けいたします。ご多忙の中、ご執筆いただきました諸先生方に心よりお礼申し上げます。Perspective/Retrospectiveでは、藪内弘昭先生・奥野恭史先生（京都大学薬学研究科）にケミカルゲノミクス情報を用いた新規リガンド探索手法についてご解説いただき、informaticsによるGPCRリガンド予測の有用性と展望を、CuttingEdgeでは、温品由美先生（京都大学大学院薬学研究科）に分子シミュレーションによる高活性リガンド探索の試みを、また、吉田麻衣先生（徳島大学大学院薬学研究科）等にはセフェム系抗生物質のラット脳脊髄腔液移行性に関するQSAR解析をご解説いただき、それぞれ、分子動力学TI法、新規QSARパラメータAsの有用性を示していただきました。創薬研究を進める上で、大いに参考になることと思います。このSARNewsが、今後とも構造活性相関研究の先端情報と展望を会員の皆様にご提供できることを編集委員一同願っております。（編集委員会）SARNewsNo.14平成20年4月1日発行：日本薬学会構造活性相関部会長石黒正路SARNews編集委員会（委員長）藤原巌清水良黒木保久福島千晶粕谷敦久保寺英夫＊本誌の全ての記事、図表等の無断複写・転載を禁じます。
