{"id":135,"date":"2017-04-05T12:44:03","date_gmt":"2017-04-05T03:44:03","guid":{"rendered":"https:\/\/sar.pharm.or.jp\/?p=135"},"modified":"2018-12-10T12:43:11","modified_gmt":"2018-12-10T03:43:11","slug":"sarnews-no-32","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/sar.pharm.or.jp\/en\/sarnews-no-32\/","title":{"rendered":"SARNews No.32"},"content":{"rendered":"<p><a href=\"https:\/\/sar.pharm.or.jp\/wp-content\/uploads\/2018\/09\/SARNews_32.pdf\">SARNews_32<\/a><\/p>\n<p>\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u90e8\u4f1a\u30fb\u30cb\u30e5\u30fc\u30b9\u30ec\u30bf\u30fc<1April,2017>SARNewsNo.32\u300c\u76ee\u6b21\u300d\/\/\/\/\/\u85e4\u7530\u7a14\u592b\u5148\u751f\u85ac\u5b66\u4f1a\u529f\u52b4\u8cde\u3054\u53d7\u8cde\/\/\/\/\/\/\/\/\/\/Perspective\/Retrospective\/\/\/\/\/\u6297\u30a6\u30a4\u30eb\u30b9\u6027\u9175\u7d20RNaseL\u3068\u305d\u306e\u6d3b\u6027\u5316\u56e0\u5b502-5A\u4e2d\u5ddd\u597d\u79cb\uff65\uff65\uff651\u5317\u51fa\u5e78\u592b\uff65\uff65\uff652\/\/\/\/\/CuttingEdge\/\/\/\/\/RNaseL\u306b\u304a\u3051\u308b\u9175\u7d20\u6d3b\u6027\u5316\u6a5f\u69cb\u89e3\u660e\u3092\u76ee\u6307\u3057\u305f\u69cb\u9020\u751f\u7269\u5b66\u7684\u7814\u7a76\u7530\u4e2d\u4fe1\u5fe0\uff65\uff65\uff6510\u30a8\u30cd\u30eb\u30ae\u30fc\u8868\u793a\u6cd5\u3092\u7528\u3044\u305f\u86cb\u767d\u8cea\u8907\u5408\u4f53\u30c9\u30c3\u30ad\u30f3\u30b0\u30e2\u30c7\u30eb\u306e\u7d50\u5408\u6027\u8a55\u4fa1\u7af9\u6751\u548c\u6d69\u3001\u5317\u5c3e\u5f70\u6717\uff65\uff65\uff6519\/\/\/\/\/SARPresentationAward\/\/\/\/\/2016\u5e74\u5ea6\u9078\u8003\u7d50\u679c\u306b\u3064\u3044\u3066\uff65\uff65\uff6526\u53d7\u8cde\u30b3\u30e1\u30f3\u30c8\uff65\uff65\uff6527\u6388\u8cde\u8b1b\u6f14\u8981\u65e8\uff65\uff65\uff6528\/\/\/\/\/Activities\/\/\/\/\/\uff1c\u5831\u544a\uff1e\u7b2c44\u56de\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u30b7\u30f3\u30dd\u30b8\u30a6\u30e0\u958b\u50ac\u5831\u544a\uff65\uff65\uff6534\uff1c\u4f1a\u544a\uff1e\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u30d5\u30a9\u30fc\u30e9\u30e02017\u300cPPI\u963b\u5bb3\u3092\u30bf\u30fc\u30b2\u30c3\u30c8\u3068\u3059\u308b\u4e2d\u5206\u5b50\u533b\u85ac\u958b\u767a\u6226\u7565\u300d\uff65\uff65\uff6541\u7b2c45\u56de\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u30b7\u30f3\u30dd\u30b8\u30a6\u30e0\uff65\uff65\uff6543\/\/\/\/\/\u85e4\u7530\u7a14\u592b\u5148\u751f\u304c\u65e5\u672c\u85ac\u5b66\u4f1a\u529f\u52b4\u8cde\u3092\u53d7\u8cde\u3055\u308c\u307e\u3057\u305f\/\/\/\/\/\u6388\u8cde\u5f0f\u3067\u306e\u85e4\u7530\u5148\u751f\uff1a\u85ac\u5b66\u4f1a\u65b0\u4f1a\u982d\u306e\u5967\u76f4\u4eba\u5148\u751f\uff08\u5de6\uff09\u3068\u30022017\u5e743\u670824\u65e5\u4ed9\u53f0\u5199\u771f\u306f\u85ac\u5b66\u4f1a\u5e83\u5831\u90e8\u306e\u3054\u539a\u610f\u306b\u3088\u308b\u3002\u4eac\u90fd\u5927\u5b66\u540d\u8a89\u6559\u6388\u30fb\u85e4\u7530\u7a14\u592b\u5148\u751f\u306fHansch\u5148\u751f\uff08\u6545\uff09\u3068\u3068\u3082\u306b\u3001\u534a\u4e16\u7d00\u4ee5\u4e0a\u524d\u306b\u3001\u751f\u7406\u6d3b\u6027\u306e\u5909\u5316\u3092\u85ac\u7269\u306e\u7a2e\u3005\u306e\u7269\u7406\u5316\u5b66\u7684\u6027\u8cea\uff08\u96fb\u5b50\u7684\u6027\u8cea\u3001\u758e\u6c34\u7684\u6027\u8cea\u3001\u7acb\u4f53\u7684\u6027\u8cea\uff09\u306b\u3088\u3063\u3066\u5b9a\u91cf\u7684\u306b\u89e3\u6790\u3059\u308b\u3068\u3044\u3046\u5b9a\u91cf\u7684\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2(QSAR)\u6cd5\u3092\u958b\u767a\u3057\u30011962\u5e74Nature\u8a8c\u30011964\u5e74\u306b\u30a2\u30e1\u30ea\u30ab\u5316\u5b66\u4f1a\u8a8c\u306b\u767a\u8868\u3055\u308c\u307e\u3057\u305f\u3002\u7279\u306b1964\u5e74\u306e2\u8ad6\u6587\u306f\u6570\u591a\u304f\u5f15\u7528\u3055\u308c\u3001lnstituteofScientificInformation(Philadelphia)\u306b\u3088\u3063\u3066\u201cCitationClassics&#8221;\u306b\u9078\u3070\u308c\u3066\u3044\u307e\u3059\u3002Hansch\u7814\u7a76\u5ba4\u304b\u3089\u5e30\u56fd\u3055\u308c\u305f\u85e4\u7530\u5148\u751f\u306f\u3001\u300c\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u61c7\u8a71\u4f1a\u300d\u30921975\u5e74\u306b\u8a2d\u7acb\u3055\u308c\u3001\u5b66\u8853\u30b7\u30f3\u30dd\u30b8\u30a6\u30e0\u3001\u89e3\u6790\u624b\u6cd5\u306a\u3069\u306e\u8b1b\u7fd2\u4f1a\u306e\u5b9a\u671f\u7684\u958b\u50ac\u3001\u51fa\u7248\u4e8b\u696d\u3001\u4f1a\u8a8c\u306e\u767a\u884c\u306a\u3069\u306e\u6d3b\u52d5\u3092\u884c\u306a\u308f\u308c\u307e\u3057\u305f\u3002\u3053\u306e\u61c7\u8a71\u4f1a\u304c\u30011995\u5e74\u306b\u300c\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u7814\u7a76\u4f1a\u300d\u3078\u3068\u767a\u5c55\u3057\u3001\u3055\u3089\u306b2002\u5e74\u306b\u672c\u90e8\u4f1a\uff08\u65e5\u672c\u85ac\u5b66\u4f1a\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u90e8\u4f1a\uff09\u3068\u306a\u308a\u307e\u3057\u305f\u3002\u3053\u306e\u305f\u3073\u3001\u90e8\u4f1a\u3068\u3057\u3066\u65e5\u672c\u85ac\u5b66\u4f1a\u529f\u52b4\u8cde\u306b\u63a8\u85a6\u3044\u305f\u3057\u307e\u3057\u305f\u3068\u3053\u308d\u3001\u6628\u5e7411\u6708\u306b\u6388\u8cde\u304c\u6c7a\u5b9a\u3057\u3001\u53bb\u308b3\u670824\u65e5\u306b\u4ed9\u53f0\u3067\u958b\u50ac\u3055\u308c\u305f\u65e5\u672c\u85ac\u5b66\u4f1a\u7b2c137\u5e74\u4f1a\u3067\u5e73\u621029\u5e74\u5ea6\u529f\u52b4\u8cde\u3092\u53d7\u8cde\u3055\u308c\u307e\u3057\u305f\u3002\u3054\u53d7\u8cde\u3092\u304a\u795d\u3044\u7533\u3057\u4e0a\u3052\u307e\u3059\u3002\u307e\u305f\u5148\u751f\u306e\u5049\u5927\u306a\u3054\u696d\u7e3e\u306b\u656c\u610f\u3092\u8868\u3059\u308b\u3068\u3068\u3082\u306b\u9577\u5e74\u306b\u308f\u305f\u308b\u672c\u5206\u91ce\u3078\u5fa1\u8ca2\u732e\u306b\u3082\u6df1\u304f\u611f\u8b1d\u7533\u3057\u4e0a\u3052\u307e\u3059\u3002\uff08\u90e8\u4f1a\u9577\u4e2d\u5ddd\u597d\u79cb\uff09\/\/\/\/\/Perspective\/Retrospective\/\/\/\/\/\u6297\u30a6\u30a4\u30eb\u30b9\u6027\u9175\u7d20RNaseL\u3068\u305d\u306e\u6d3b\u6027\u5316\u56e0\u5b502-5A\u611b\u77e5\u5de5\u696d\u5927\u5b66\u5317\u51fa\u5e78\u592b1.\u306f\u3058\u3081\u306b\u65b0\u578b\u30a4\u30f3\u30d5\u30eb\u30a8\u30f3\u30b6\u3001\u5f8c\u5929\u6027\u514d\u75ab\u4e0d\u5168\u75c7\u5019\u7fa4(AIDS)\u3001C\u578b\u809d\u708e\u306a\u3069\u69d8\u3005\u306a\u30a6\u30a4\u30eb\u30b9\u611f\u67d3\u75c7\u306e\u6d41\u884c\u304c\u793e\u4f1a\u554f\u984c\u3068\u306a\u3063\u3066\u3044\u308b\u3002\u3053\u306e\u3088\u3046\u306a\u75c5\u539f\u4f53\u304b\u3089\u306e\u9632\u5fa1\u6a5f\u69cb\u3068\u3057\u3066\u3001\u7372\u5f97\u514d\u75ab\u7cfb\u3068\u81ea\u7136\u514d\u75ab\u7cfb\u304c\u3042\u308b\u3002\u7372\u5f97\u514d\u75ab\u7cfb\u306f\u3001\u810a\u690e\u52d5\u7269\u306b\u3057\u304b\u5b58\u5728\u3057\u306a\u3044\u514d\u75ab\u7cfb\u3067\u3042\u308a\u3001\u4e3b\u3068\u3057\u3066T\u7d30\u80de\u3084B\u7d30\u80de\u304c\u6297\u539f\u3092\u975e\u81ea\u5df1\u3068\u8a8d\u8b58\u3059\u308b\u6297\u539f\u7279\u7570\u7684\u306a\u514d\u75ab\u53cd\u5fdc\u3067\u3042\u308a\u3001\u3053\u306e\u7372\u5f97\u514d\u75ab\u7cfb\u3092\u5229\u7528\u3057\u3066\u30ef\u30af\u30c1\u30f3\u304c\u958b\u767a\u3055\u308c\u3066\u3044\u308b\u3002\u4e00\u65b9\u3001\u81ea\u7136\u514d\u75ab\u7cfb\u306f\u3001\u975e\u7279\u7570\u7684\u306a\u514d\u75ab\u53cd\u5fdc\u3067\u3042\u308a\u5148\u5929\u7684\u306a\u514d\u75ab\u6a5f\u69cb\u3067\u3042\u308b\u3002\u8fd1\u5e74\u3001\u81ea\u7136\u514d\u75ab\u7cfb\u306b\u30a6\u30a4\u30eb\u30b9\u7b49\u306e\u75c5\u539f\u4f53\u3092\u8a8d\u8b58\u3059\u308b\u53d7\u5bb9\u4f53\u3068\u3057\u3066Toll\u69d8\u53d7\u5bb9\u4f53(TLR;Toll-likereceptor)\u3068RIG-I\u69d8\u30d8\u30ea\u30ab\u30fc\u30bc(RLH;RIG-I-likehelicase)\u304c\u540c\u5b9a\u3055\u308c\u3001\u514d\u75ab\u7cfb\u3092\u8ce6\u6d3b\u3059\u308b\u3053\u3068\u304c\u5224\u3063\u3066\u304d\u305f\u3002\u81ea\u7136\u514d\u75ab\u306b\u304a\u3044\u3066\u91cd\u8981\u306a\u5f79\u5272\u3092\u62c5\u3063\u3066\u3044\u308b\u306e\u304c\u2160\u578b\u30a4\u30f3\u30bf\u30fc\u30d5\u30a7\u30ed\u30f3\uff08IFN\uff09\u3067\u3042\u308b\u3002\u7d30\u80de\u304b\u3089\u5206\u6ccc\u3055\u308c\u305f\u2160\u578bIFN\u306f\u3001\u7d30\u80de\u8868\u9762\u306b\u767a\u73fe\u3057\u3066\u3044\u308bIFN\u53d7\u5bb9\u4f53\u306b\u7d50\u5408\u30572-5A\u5408\u6210\u9175\u7d20\uff08OAS;2\u2032,5\u2032-oligoadenylatesynthetase\uff09\u3084\u30d7\u30ed\u30c6\u30a4\u30f3\u30ad\u30ca\u30fc\u30bc\uff08PKR;proteinkinaseR\uff09\u306e\u767a\u73fe\u3092\u8a98\u5c0e\u3059\u308b\u3053\u3068\u3067\u3001\u7d30\u80de\u3092\u6297\u30a6\u30a4\u30eb\u30b9\u72b6\u614b\u306b\u3059\u308b\u3002OAS\u3084PKR\u306f\u3001\u6052\u5e38\u7684\u306b\u4f4e\u30ec\u30d9\u30eb\u3067\u767a\u73fe\u3057\u3066\u304a\u308a\u3001\u2160\u578bIFN\u306e\u8a98\u5c0e\u306b\u4f34\u3044\u767a\u73fe\u30ec\u30d9\u30eb\u304c\u4e0a\u6607\u3059\u308b\u3002\u3055\u3089\u306bOAS\u3084PKR\u306f\u3001\u6297\u30a6\u30a4\u30eb\u30b9\u5fdc\u7b54\u3092\u5f15\u304d\u8d77\u3053\u3059\u30a6\u30a4\u30eb\u30b9\u6027\u4e8c\u672c\u9396RNA\u306b\u7279\u7570\u7684\u30d1\u30bf\u30fc\u30f3\u8a8d\u8b58\u53d7\u5bb9\u4f53\uff08PRR;patternrecognitionreceptor\uff09\u3067\u3042\u308b\u3053\u3068\u304c\u660e\u3089\u304b\u3068\u306a\u3063\u3066\u3044\u308b\u30022.2-5A\u30b7\u30b9\u30c6\u30e0\u3068\u306fOAS\u306e\u767a\u73fe\u8a98\u5c0e\u306f\u30012-5A\u30b7\u30b9\u30c6\u30e0\u3068\u3044\u308f\u308c\u308b\u5148\u5929\u6027\u514d\u75ab\u5fdc\u7b54\u306b\u3064\u306a\u304c\u3063\u3066\u3044\u308b\u3002OAS\u306f\u3001\u4e8c\u672c\u9396OOONH2NNHOPOPOPONNNHRNA\u306b\u3088\u308a\u6d3b\u6027\u5316\u3055\u308c\u3001\u6d3b\u6027\u5316\u3055\u308c\u305fOAS\u306f\u3001ATP\u304b\u30892\u2032,5\u2032-\u30db\u30b9\u30db\u30b8\u30a8\u30b9\u30c6\u30eb\u7d50\u5408\u3092\u6709\u3059\u308b2\u2032,5\u2032-\u30aa\u30ea\u30b4\u30a2\u30c7\u30cb\u30eb\u9178\uff082-5A\uff09(2-5Atrimer(1):OHOH2OHOOHOOPOOHppp5\u2032A2\u2032p5\u2032A2\u2032p5\u2032A\u304a\u3088\u30732-5Atetramer(2):ppp5\u2032A2\u2032p5\u2032A2\u2032p5\u2032A2\u2032p5\u2032A)\u3092\u5408\u6210\u3059\u308b\uff08Fig.1\uff09\u30022-5A\u306f\u3001\u4e0d\u6d3b\u6027\u578bRNaseL\uff08Ribonucleaselatent\uff09\u3068\u7d50\u5408\u3057\u3001\u69cb\u9020\u5909\u5316\u3092\u8a98\u5c0e\u3059\u308b\u3053\u3068\u3067RNaseL\u304c\u4e8c\u91cf\u5316\u3057\u6d3b\u6027\u578b\u3068\u306a\u308b\u3002RNaseL\u306e\u4e8c\u91cf\u4f53\u5316\u3068\u6d3bHO(1)n=0:2-5Atrimer(2)n=1:2-5AtetraFig.12-5A(1,2)\u306e\u69cb\u9020NNHOOHNH2NN\u6027\u5316\u306b\u306f\u3001RNaseL\u30682-5A\u304c1\uff1a1\u306e\u5272\u5408\u3067\u7d50\u5408\u3059\u308b\u3053\u3068\u304c\u5fc5\u9808\u3067\u3042\u308b\u3002\u6d3b\u6027\u578bRNaseL\u306f\u3001\u30a6\u30a4\u30eb\u30b9\u4e00\u672c\u9396RNA\u306eUpU\u3001UpA\u914d\u5217\u3092\u4e3b\u306b\u8a8d\u8b58\u3057\u3066\u5207\u65ad\u3059\u308b\u3053\u3068\u3067\u3001\u30bf\u30f3\u30d1\u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RNaseL\u3068\u306e\u7d50\u5408\u6d3b\u6027\u304c\u5927\u304dHO\u304f\u5909\u5316\u3059\u308b\u3002\u3057\u304b\u30572\u756a\u76ee\u30013\u756aONNHNNNHONONH2NNHONONH2NN\u76ee\u306e\u30a2\u30c7\u30ce\u30b7\u30f3\u3092\u7f6e\u63db\u3057\u305f2-5AHOOHHOOHOH\u8a98\u5c0e\u4f53\uff08ppp5\u2032A2\u2032p5\u2032I2\u2032p5\u2032A,inosine(I)1-deazaadenosine(c1A)cordycepin(3&#8242;-dA)ppp5\u2032A2\u2032p5\u2032A2\u2032p5\u2032I\uff09\u3067\u306f\u3001\u5929\u7136\u578b2-5A\u3068\u540c\u7b49\u306e\u7d50\u5408\u80fd\u529b\u3092\u6709\u3059\u308b\u3053Fig.3\u4fee\u98fe\u30a2\u30c7\u30ce\u30b7\u30f3\u8a98\u5c0e\u4f53\u306e\u69cb\u9020\u3068\u304c\u5224\u3063\u3066\u3044\u308b\u3002\u3053\u308c\u30893\u3064\u306e2-5A\u8a98\u5c0e\u4f53\u306e\u4e2d\u3067\u306f\u3001ppp5\u2032A2\u2032p5\u2032A2\u2032p5\u2032I\u304c\u5929\u7136\u578b2-5A\u3068\u540c\u7b49\u306e\u7d50\u5408\u80fd\u3092\u6709\u3059\u308b\u304c\u3001RNaseL\u6d3b\u6027\u5316\u80fd\u306f10000\u500d\u6e1b\u5f31\u3059\u308b\u30021\u756a\u76ee\u306e\u30a2\u30c7\u30ce\u30b7\u30f3\u3001\u7279\u306bN-6\u4f4d\u30a2\u30df\u30ce\u57fa\u306fRNaseL\u3068\u306e\u7d50\u5408\u306b\u30013\u756a\u76ee\u306e\u30a2\u30c7\u30ce\u30b7\u30f3\u306fRNaseL\u306e\u6d3b\u6027\u5316\u306b\u91cd\u8981\u3067\u3042\u308b[8,9]\u3053\u3068\u304c\u793a\u3055\u308c\u3066\u3044\u308b(Fig.3,4)\u3002\u3055\u3089\u306b1\u756a\u76ee\u306e\u30a2\u30c7\u30ce\u30b7\u30f3\u30921-\u30c7\u30a2\u30b6\u30a2\u30c7\u30ce\u30b7\u30f3(c1A)\u306b\u5909\u63db\u3057\u305f2-5A\u8a98\u5c0e\u4f53(p5\u2032(c1A)2\u2032p5\u2032A2\u2032p5\u2032A)\u3067\u3082\u540c\u69d8\u306bRNaseL\u7d50\u5408\u80fd\u529b\u306e\u4f4e\u4e0b[10]\u304c\u78ba\u8a8d\u3055\u308c\u3066\u3044\u308b\u30022-5A\u306e\u7cd6\u90e8\u6c34\u9178\u57fa\u306e\u91cd\u8981\u6027\u306b\u3064\u3044\u3066\u3082\u5831\u544a\u3055\u308c\u3066\u3044\u308b\u30023\u2032-\u30c7\u30aa\u30ad\u30b7\u30a2\u30c7\u30ce\u30b7\u30f3\uff083\u2032dA;cordycepin\uff09\u3092\u7528\u3044\u3066\u30015\u2032-\u672b\u7aef\u5074\u304b\u30891\u756a\u76ee\u306e\u7cd6\u90e83\u2032-\u6c34\u9178\u57fa\u3092\u9664\u53bb\u3057\u305f2-5A\u8a98\u5c0e\u4f53\uff08ppp5\u2032(3\u2032dA)2\u2032p5\u2032A2\u2032p5\u2032A\uff09\u3067\u306f\u3001\u5929\u7136\u578b2-5A\u3068\u307b\u307c\u540c\u7b49\u306eRNaseL\u7d50\u5408\u80fd\u529b\u3092\u6709\u3059\u308b\u3082\u306e\u306e\u3001RNaseL\u306e\u6d3b\u6027\u5316\u80fd\u306f3\u500d\u4f4e\u4e0b\u3059\u308b\u3002\u3057\u304b\u3057\u30012\u756a\u76ee\u306e\u7cd6\u90e83\u2032-\u6c34\u9178\u57fa\u3092\u9664\u53bb\u3057\u305f\u8a98\u5c0e\u4f53\uff08ppp5\u2032A2\u2032p5\u2032(3\u2032dA)2\u2032p5\u2032A\uff09\u3067\u306f\u3001\u7d50\u5408\u80fd\u529b\u306e\u4f4e\u4e0b\u3068500-1000\u500d\u306e\u91cd\u5927\u306aRNaseL\u6d3b\u6027\u5316\u80fd\u306e\u4f4e\u4e0b\u304c\u89b3\u5bdf\u3055\u308c\u3066\u3044\u308b[11]\u3002\u4e0a\u8a18\u7d50\u679c\u304b\u3089\u3001RNaseL\u306e\u7d50\u5408\u306b\u306f5\u2032-\u672b\u7aef\u306e\u30a2\u30c7\u30cb\u30f3\u5869\u57fa\u304c\u4e0d\u53ef\u6b20\u3067\u3042\u308b\u3053\u3068\u3001Fig.42-5A(5)\u306e\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u6d3b\u6027\u5316\u306b\u306f5\u2032-\u672b\u7aef\u30e2\u30ce\u30ea\u30f3\u9178\u57fa\u30013\u3064\u4ee5\u4e0a\u306e\u30a2\u30c7\u30ce\u30b7\u30f3\u30cc\u30af\u30ec\u30aa\u30c1\u30c9\u30012\u2032,5\u2032-\u30db\u30b9\u30db\u30b8\u30a8\u30b9\u30c6\u30eb\u7d50\u5408\u30015\u2032-\u672b\u7aef\u304b\u30892\u756a\u76ee\u306e\u30a2\u30c7\u30ce\u30b7\u30f3\u306e3\u2032-\u6c34\u9178\u57fa\u30015&#8242;-\u672b\u7aef\u304b\u30893\u756a\u76ee\u306e\u30a2\u30c7\u30cb\u30f3\u5869\u57fa\u304c\u91cd\u8981\u3067\u3042\u308b\u3053\u3068\u304c\u660e\u3089\u304b\u3068\u306a\u3063\u3066\u3044\u308b(Fig.4)\u3002\u4e00\u65b9\u3001P.F.Torrence\u3089\u306b\u3088\u308a8-\u30d6\u30ed\u30e2\u30a2\u30c7\u30ce\u30b7\u30f3(br8A)\u3092\u5c0e\u5165\u3057\u305f2-5A\u8a98\u5c0e\u4f53\u304c\u5404\u7a2e\u5408\u6210\u3055\u308c\u3001\u305d\u306e\u4e2d\u30678-\u30d6\u30ed\u30e2\u30a2\u30c7\u30ce\u30b7\u30f3\u304c5\u2019-\u672b\u7aef\u304b\u3089\u6570\u3048\u30663\u756a\u76ee\u306e\u4f4d\u7f6e\u306b\u5c0e\u5165\u3055\u308c\u305fpppApAp(br8A)\u306b\u5f37\u3044RNaseL\u6d3b\u6027\u5316\u80fd\u304c\u898b\u51fa\u3055\u308c\u3066\u3044\u308b\u3002\u30cc\u30af\u30ec\u30aa\u30b7\u30c9\u3092\u7528\u3044\u305f\u7814\u7a76\u3067\u3001\u30a2\u30c7\u30ce\u30b7\u30f38\u4f4d\u306b\u30d0\u30eb\u30ad\u30fc\u306a\u7f6e\u63db\u57fa\u3092\u5c0e\u5165\u3059\u308b\u3068syn-\u914d\u5ea7\u304c\u512a\u5148\u3059\u308b\u3053\u3068\u306f\u3088\u304f\u77e5\u3089\u308c\u3066\u3044\u308b\u30023\u756a\u76ee\u306e\u30a2\u30c7\u30ce\u30b7\u30f3\u304csyn-\u914d\u5ea7\u3092\u3068\u308a\u3084\u3059\u304f\u3057\u305f\u3053\u3068\u304c\u6d3b\u6027\u5316\u306e\u5897\u5f37\u306b\u95a2\u4e0e\u3057\u3066\u3044\u308b\u3082\u306e\u3068\u8003\u3048\u3089\u308c\u305f\u3002\u305d\u3053\u3067\u3001\u6211\u3005\u306f\u5148\u305a2-5A\u306e3\u756a\u76ee\u306e\u30a2\u30c7\u30ce\u30b7anti-formsyn-form\u30f3\u304csyn-\u914d\u5ea7\u3092\u3068\u308b\u3053\u3068\u3067RNaseL\u3092\u6d3b\u6027\u5316\u3057NH2NNNH2NNR=CH3orBrR\u3066\u3044\u308b\u304b\u3069\u3046\u304b\u5316\u5b66\u7684\u624b\u6cd5\u3092\u7528\u3044\u3066\u78ba\u8a8d\u3059\u308b\u3053\u3068\u306b\u3057\u305f\u3002\u3059\u306a\u308f\u3061\u3001\u69d8\u3005\u306a\u7f6e\u63db\u57fa\u3092\u30a2\u30c7\u30ce\u30b7\u30f38\u4f4d\u53ca\u30732\u4f4d\u306b\u5c0e\u5165\u3057\u3066\u3001\u30d2\u30c8\u907a\u4f1d\u5b50\u7d44\u63db\u3048RNaseL\u3092\u7528\u3044\u3066\u3053\u308c\u3089\u306e\u6d3b\u6027\u5316\u80fd\u3092\u8a55\u4fa1\u3057\u305f\u3002HONOHOOHNRNNHOOHOOH\u305d\u306e\u7d50\u679c\u30012-5Atrimer\u30e2\u30ce\u30ea\u30f3\u9178\u4f53\uff085:pApApA\uff09\u306e\u6d3b\u6027\u5316\u80fd\u3092\u57fa\u6e96\u306b\u6bd4\u8f03\u3059\u308b\u3068\u30012\u4f4d\u306b\u81ed\u7d20\u57fa\u3092\u5c0e\u5165\u3057\u305fpApA(br2A)(6)\u3067\u306f0.17\u500d\u3001\u30e1\u30c1\u30eb\u57fa\u3092\u5c0e\u5165\u3057\u305fpApA(me2A)(7)\u3067\u306f0.21\u500d\u306e\u6d3b\u6027\u5316\u80fd\u306e\u4f4e\u4e0b\u3092\u78ba\u8a8d\u3057\u305f\u30022\u4f4d\u3078\u306e\u7f6e\u63db\u57fa\u306e\u5c0e\u5165\u306f\u305d\u306e\u30a2\u30c7\u30ce\u30b7\u30f3\u306eanti-\u914d\u5ea7\u3092\u512a\u52e2\u306b\u3059\u308b\u3068\u8003\u3048\u3089\u308c\u308b\u304c\u3001\u3044\u305a\u308c\u306e\u8a98\u5c0e\u4f53\u3067\u3082\u6d3b\u6027\u5316\u80fd\u306e\u6e1b\u5f31\u304c\u8a8d\u3081\u3089\u308c\u305f\u3002\u4e00\u65b9\u3001\u30a2\u30c7\u30ce\u30b7\u30f38\u4f4d\u306b\u81ed\u7d20\u57fa\u3001\u30e1\u30c1\u30eb\u57fa\u3092\u5c0e\u5165\u3057\u305fpApA(br8A)(4)\u3067\u306f33\u500d\u3001pApA(me8A)(3)\u3067\u306f3.5\u500d\u306e\u6d3b\u6027\u80fd\u306e\u5897\u5f37\u3092\u793a\u3057\u305f\u3053\u3068\u304b\u3089\u3001syn-\u914d\u5ea7\u306e\u5b89\u5b9a\u5316\u304c\u660e\u3089\u304b\u306bRNaseL\u306e\u6d3b\u6027\u5316\u80fd\u3092\u5897\u5f37\u3059\u308b\u3053\u3068\u3092\u78ba\u8a8d\u3057\u305f\u3002\u3057\u304b\u3057\u3001Table1\u306b\u793a\u3059\u3088\u3046\u306b\u30e1\u30c1\u30eb\u57fa\u3088\u308a\u30d0\u30eb\u30ad\u30fc\u306a\u30a8\u30c1\u30eb\u57fa\u3001\u30e1\u30c8\u30ad\u30b7\u57fa\u3001\u30d6\u30c8\u30ad\u30b7\u57fa\u3092\u5c0e\u5165\u3057\u305f2-5A\u8a98\u5c0e\u4f53\uff08pApA(et8A)(8)\u3001pApA(meO8A)(9)\u3001pApA(buO8A)(10)\uff09\u3067\u306f\u3001RNaseL\u3068\u306e\u7d50\u5408\u306b\u969c\u5bb3\u3092\u304d\u305f\u3059\u305f\u3081\u304b\u3001\u660e\u3089\u304b\u306a\u6d3b\u6027\u5316\u80fd\u306e\u6e1b\u5f31\u304c\u8a8d\u3081\u3089\u308c\u305f\u3002\u3059\u306a\u308f\u3061\u3001\u9175\u7d20\u3068\u306e\u7d50\u5408\u306b\u9069\u3057\u305f\u30b5\u30a4\u30ba\u3092\u6709\u3059\u308b\u81ed\u7d20\u3084\u30e1\u30c1\u30eb\u57fa\u30928\u4f4d\u306b\u7f6e\u63db\u3057\u305f\u30a2\u30c7\u30ce\u30b7\u30f3\u30923\u756a\u76ee\u306b\u6709\u3059\u308b2-5A\u8a98\u5c0e\u4f53(3,4)\u304cRNaseL\u3092\u5f37\u304f\u6d3b\u6027\u5316\u3059\u308b\u3053\u3068\u304c\u5224\u3063\u305f[12-14]\u3002\u307e\u305f\u3001\u3053Table1.2-5A\u8a98\u5c0e\u4f53\u306b\u3088\u308b\u30d2\u30c8\u907a\u4f1d\u5b50\u7d44\u63db\u3048RNaseL\u6d3b\u6027\u531650\u308c\u30892-5A\u8a98\u5c0e\u4f53\u306f\u30cc\u30af\u30ec\u30a2\u30fc\u30bc\u8010\u6027\u3082\u793a\u3057\u305f\u3053\u3068\u304b\u3089\u3001\u5c06\u67652-5A\u306e\u533b\u85ac\u54c1\u3078\u306e\u5c55\u958b\u3092\u8003\u3048\u305f\u5834\u5408\u306b\u512a\u308c\u305f\u5316\u5b66\u4fee\u98fe\u6cd5\u306b\u306a\u308b\u3068\u8003\u3048\u3089\u308c\u305f\u30022.22\u30d2\u30c8RNaseL\u306e\u69cb\u9020\u3068\u6a5f\u80fd\u30d2\u30c8RNaseL\u306f\u3001741\u30a2\u30df\u30ce\u9178\u304b\u3089\u306a\u308b\u7d0484kDa\u306e\u30bf\u30f3\u30d1\u30af\u8cea\u3067\u3042\u308a\u54fa\u4e73\u985e\u7d30\u80de\u306b\u5e83\u304f\u767a\u73fe\u3057\u3066\u3044\u308b\u3002RNaseL\u306f\u3001N-\u672b\u7aef\u30a2\u30f3\u30ad\u30ea\u30f3\u30ea\u30d4P-loopmotifsAnkyrinrepeats123456789Ire1phomologyZincfingerKinase-likedomain\u30fc\u30c8\u30c9\u30e1\u30a4\u30f3(ANK)\u3001\u30d7\u30ed\u30c6\u30a4\u30f3\u30ad\u30ca\u30fc\u30bc\u69d8\u30c9\u30e1\u30a4\u30f3\u3001C-\u672b\u7aef\u30ea\u30dc\u30cc\u30af\u30ec\u30a2\u30fc\u30bc\u30c9\u30e1\u30a4\u30f3\u306e3\u3064\u306e\u30c9\u30e1\u30a4\u30f3\u304b\u3089\u306a\u3063\u3066\u3044\u308b\u3002N-\u672b\u7aef\u30a2\u30f3\u30ad\u30ea\u30f32-5Abinding2-5AbindingDimerizationLys392NucleaseTrp632Asp661Arg667His672741\u30ea\u30d4\u30fc\u30c8\u30c9\u30e1\u30a4\u30f3\u306f\u30018\u3064\u306e\u5b8c\u5168\u306a\u30011\u3064\u306e\u90e8\u5206\u7684\u306a\u30a2\u30f3\u30ad\u30ea\u30f3\u30ea\u30d4\u30fc\u30c8(R1~R9)\u304b\u3089\u306a\u3063\u3066\u30441100200300400500600700Aminoacidnumber\u308b\u3002R7\u3068R8\u306b\u306f\u30b0\u30ea\u30b7\u30f3\u3001\u30ea\u30b8\u30f3\u3001\u30b9\u30ec\u30aa\u30cb\u30f3\u4fee\u98fe\u304c\u3042\u308b\uff08Fig.6\uff09\u3002\u6211\u3005\u306e\u7814\u7a76\u30b0\u30eb\u30fc\u30d7\u3067Arg155\u03c0-\u03c0stackinginteractionsGlu131\u306f\u3001X\u7dda\u7d50\u6676\u69cb\u9020\u89e3\u6790\u3092\u5ff5\u982d\u306b\u5927\u8178\u83cc\u3092\u7528\u3044\u3066\u767a\u73fe\u3057\u305f\u30d2\u30c8\u907a\u4f1d\u5b50\u7d44\u63db\u3048RNaseL\u3092\u4f5c\u6210\u3057\u305f\u3002saltbridges\u03b1Ihelixhydro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\u3001(ii)\u306f\u6211\u3005\u306e\u7814\u7a76[14]\u3001(iii)\u306fKorennykh\u535a\u58eb\u3089\u306e\u7814\u7a76[17]\u306b\u3088\u308a\u89e3\u660e\u3055\u308c\u3066\u3044\u305f\u304c\u3001\u6b8b\u3055\u308c\u305f\u8b0e\u3067\u3042\u308b(i)\u3068(iv)\u306b\u95a2\u3059\u308b\u7b54\u3048\u304c\u3001\u5168\u9577RNaseL\u306e\u7d50\u6676\u69cb\u9020\u89e3\u6790\u306e\u7d50\u679c\u304b\u3089\u4ee5\u4e0b\u306e\u5982\u304f\u9042\u306b\u660e\u3089\u304b\u306b\u306a\u3063\u305f\u3002RNaseL\u306f\u3001\u57fa\u8cea\u3068\u306a\u308b\u4e00\u672c\u9396RNA\u306e\u30a6\u30ea\u30b8\u30f3\u5869\u57fa\u3092\u7279\u7570\u7684\u306b\u8a8d\u8b58\u3057\u3001\u305d\u306e3\u2019-\u5074\u96a3\u63a5\u30cc\u30af\u30ec\u30aa\u30c1\u30c9\u306e3\u2019-\u672b\u7aef\u3092\u5207\u65ad\u3059\u308b\u3053\u3068\u304c\u77e5\u3089\u308c\u3066\u3044\u308b\uff08\u2026-U-p-N-p-\/\/-N-\u2026\uff09[20]\u3002RNA\u65ad\u7247\u3068\u306e\u8907\u5408\u4f53\u306e\u7d50\u6676\u69cb\u9020\u4e26\u3073\u306b\u5404\u7a2e\u751f\u5316\u5b66\u5b9f\u9a13\u304b\u3089\u30012\u91cf\u4f53\u5316\u3057\u305fRNaseL\u306e\u4e00\u65b9\u306e\u30b5\u30d6\u30e6\u30cb\u30c3\u30c8\u306eRNase\u30c9\u30e1\u30a4\u30f3\u306e\u6d3b\u6027\u90e8\u4f4d\u306b\u304a\u3044\u3066His672\u3084Phe647\u304c\u57fa\u8ceaRNA\u306e\u30a6\u30ea\u30b8\u30f3\u5869\u57fa\u3092\u7279\u7570\u7684\u306b\u8a8d\u8b58\u3057\u3001\u3082\u3046\u4e00\u65b9\u306e\u30b5\u30d6\u30e6\u30cb\u30c3\u30c8\u306e\u6d3b\u6027\u90e8\u4f4d\u3067His672\u304c\u89e6\u5a92\u6b8b\u57fa\u3068\u3057\u3066\u50cd\u304d\u6b21\u306e\u30cc\u30af\u30ec\u30aa\u30c1\u30c9\u306e3\u2019-\u672b\u7aef\u3067\u57fa\u8ceaRNA\u3092\u5207\u65ad\u3059\u308b\u3053\u3068\u304c\u660e\u3089\u304b\u3068\u306a\u3063\u305f\uff08\u56f38\uff09\u3002\u3053\u306e\u3053\u3068\u306f\u3001RNaseL\u304c\u30a6\u30ea\u30b8\u30f3\u5869\u57fa\u7279\u7570\u7684RNase\u6d3b\u6027\u3092\u767a\u63ee\u3059\u308b\u305f\u3081\u306b\u306f\u30012\u91cf\u4f53\u5316\u304c\u5fc5\u9808\u3067\u3042\u308b\u3053\u3068\u3092\u660e\u5feb\u306b\u793a\u3057\u3066\u3044\u308b\u3002\u5f93\u3063\u3066\u3001(i)\u306a\u305c\u3001\u5358\u91cf\u4f53RNaseL\u306f\u4e0d\u6d3b\u6027\u578b\u306a\u306e\u304b\u3001(iv)\u306a\u305c\u30012\u91cf\u4f53\u5316\u3059\u308b\u3053\u3068\u3067\u3001RNaseL\u306f\u6d3b\u6027\u578b\u3068\u306a\u308b\u306e\u304b\u3001\u3068\u3044\u30462\u3064\u306e\u8b0e\u304c2-5A\u5b58\u5728\u4e0b\u306b\u304a\u3051\u308b\u5168\u9577RNaseL\u306e\u7acb\u4f53\u69cb\u9020\u89e3\u6790\u306b\u3088\u308a\u9042\u306b\u89e3\u6c7a\u3055\u308c\u305f\u306e\u3067\u3042\u308b[19]\u3002RNaseL\u6d3b\u6027\u5316\u306b\u304a\u3051\u308b\u30ad\u30ca\u30fc\u30bc\u985e\u4f3c\u30c9\u30e1\u30a4\u30f3\u306e\u5f79\u5272\u3068\u3057\u3066\u306f\u3001\u30ad\u30ca\u30fc\u30bc\u985e\u4f3c\u30c9\u30e1\u30a4\u30f3\u306bATP\u304c\u7d50\u5408\u3059\u308b\u3053\u3068\u3067\u30ad\u30ca\u30fc\u30bc\u985e\u4f3c\u30c9\u30e1\u30a4\u30f3\u3068RNase\u30c9\u30e1\u30a4\u30f3\u306e\u4f4d\u7f6e\u95a2\u4fc2\u304c\u56fa\u5b9a\u3055\u308c\u30012\u3064\u306eRNase\u30c9\u30e1\u30a4\u30f3\u304c\u5354\u540c\u7684\u306bRNase\u6d3b\u6027\u3092\u767a\u63ee\u3067\u304d\u308b\u3068\u8003\u3048\u3089\u308c\u3066\u3044\u308b[18]\u3002\u5168\u9577RNaseL\u306b\u95a2\u3059\u308b\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u306e\u8a73\u7d30\u306b\u95a2\u3057\u3066\u306f\u3001\u81a8\u5927\u306a\u5b9f\u9a13\u30c7\u30fc\u30bf\u304c\u793a\u3055\u308c\u3066\u3044\u308b\u7d20\u6674\u3089\u3057\u3044\u539f\u8457\u8ad6\u6587[18,19]\u3092\u3054\u53c2\u7167\u3044\u305f\u3060\u304d\u305f\u3044\u3002\u56f38.\u5168\u9577RNaseL\u306eRNase\u30c9\u30e1\u30a4\u30f3\uff08PDBID:4OAV\u306b\u3088\u308b\u30a6\u30ea\u30b8\u30f3\u5869\u57fa\u7279\u7570\u7684\u57fa\u8cea\u8a8d\u8b58\u6a5f\u69cb\u3002\u4e00\u65b9\u306e\u30b5\u30d6\u30e6\u30cb\u30c3\u30c8\u306e\u6d3b\u6027\u90e8\u4f4d\u3067\u57fa\u8ceaRNA\u306e\u30a6\u30ea\u30b8\u30f3\u5869\u57fa\u3092\u8a8d\u8b58\u3057\u3001\u3082\u3046\u4e00\u65b9\u306e\u30b5\u30d6\u30e6\u30cb\u30c3\u30c8\u306e\u6d3b\u6027\u90e8\u4f4d\u3067\u6b21\u306e\u30cc\u30af\u30ec\u30aa\u30c1\u30c9\u306e3\u2019-\u672b\u7aef\u3092\u5207\u65ad\u3059\u308b\uff08-\/\/-\u306f\u5207\u65ad\u90e8\u4f4d\u3092\u8868\u3059\uff09\u3002RNase\u30c9\u30e1\u30a4\u30f3\u306b\u306f\u7d50\u6676\u5316\u306b\u7528\u3044\u305fRNA\u306e\u65ad\u7247\uff08p5\u2019U3\u2019p\uff09\u304c\u7d50\u5408\u3057\u3066\u3044\u308b\u30024.\u304a\u308f\u308a\u306b\uff08\u7d50\uff09\u672c\u7a3f\u3067\u306f\u3001\u7279\u6b8a\u306a\u30aa\u30ea\u30b4\u30cc\u30af\u30ec\u30aa\u30c1\u30c9\u3067\u3042\u308b2-5A\u306e\u7d50\u5408\u306b\u3088\u308bRNaseL\u306e\u6d3b\u6027\u5316\u3068\u3044\u3046\u30e6\u30cb\u30fc\u30af\u306a\u5206\u5b50\u6a5f\u69cb\u89e3\u660e\u3092\u76ee\u6307\u3057\u305f\u69cb\u9020\u751f\u7269\u5b66\u7684\u7814\u7a76\u306e\u5c55\u958b\u3092\u7d39\u4ecb\u3057\u305f\uff08\u56f39\uff09\u3002RNaseL\u306e\u6d3b\u6027\u5316\u6a5f\u69cb\u306e\u5168\u8c8c\u3092\u7b46\u8005\u3089\u306e\u30b0\u30eb\u30fc\u30d7\u3060\u3051\u3067\u89e3\u660e\u3059\u308b\u306b\u306f\u81f3\u3089\u306a\u304b\u3063\u305f\u3082\u306e\u306e\u30012-5A\u306e\u7d50\u5408\u69d8\u5f0f\u306e\u89e3\u660e\u306b\u3088\u308aRNaseL\u306b\u95a2\u3059\u308b\u69cb\u9020\u751f\u7269\u5b66\u7684\u7814\u7a76\u306e\u7a81\u7834\u53e3\u3092\u958b\u3044\u305f\u306e\u306f\u6211\u3005\u3067\u3042\u308b\u3053\u3068\u306f\u7d1b\u308c\u3082\u306a\u3044\u4e8b\u5b9f\u3067\u3042\u308a\u3001\u5927\u9b5a\u3092\u6355\u3089\u3048\u3089\u308c\u306a\u304b\u3063\u305f\u975e\u5e38\u306b\u6094\u3057\u3044\u601d\u3044\u3068\u88cf\u8179\u306b\u3042\u308b\u7a0b\u5ea6\u306e\u9054\u6210\u611f\u306f\u3042\u308b\u3002\u4f55\u6545\u3001\u6211\u3005\u306e\u7d50\u6676\u4e2d\u306b\u304a\u3044\u3066\u3001ANK\/2-5A\u8907\u5408\u4f53\u306f2\u91cf\u4f53\u3092\u5f62\u6210\u305b\u305a\u306b\u5358\u91cf\u4f53\u3068\u3057\u3066\u5b58\u5728\u3057\u3066\u3044\u305f\u306e\u3067\u3042\u308d\u3046\u304b\uff1f\u5b9f\u306f\u3001\u6211\u3005\u306e\u7d50\u6676\u5316\u6761\u4ef6\u3067\u306fANK\/2-5A\u8907\u5408\u4f53\u306e\u7d50\u6676\u6210\u9577\u306b2\u9031\u9593\u7a0b\u8981\u3057\u305f\u305f\u3081\u3001\u30ea\u30d4\u30fc\u30c88\u3068\u30ea\u30d4\u30fc\u30c89\u306e\u5883\u754c\u9818\u57df\u306b\u5b58\u5728\u3059\u308bCys293\u3068Cys301\u3068\u306e\u9593\u306b\u4e88\u671f\u305b\u306cS-S\u7d50\u5408\u304c\u751f\u3058\u3066\u3057\u307e\u3063\u3066\u3044\u305f\u3002\u305d\u308c\u6545\u3001\u30ea\u30d4\u30fc\u30c89\u304c\u6b63\u3057\u3044\u69cb\u9020\u3092\u3068\u308b\u3053\u3068\u304c\u3067\u304d\u305a\u3001\u30c7\u30a3\u30b9\u30aa\u30fc\u30c0\u30fc\u3057\u30662\u91cf\u4f53\u5f62\u6210\u306b\u95a2\u4e0e\u3067\u304d\u306a\u304b\u3063\u305f\u306e\u3067\u3042\u308b\u3002Korennykh\u535a\u58eb\u3089\u306f\u305d\u306e\u554f\u984c\u306b\u6c17\u3065\u304d\u30011~3\u65e5\u3068\u3044\u3046\u6bd4\u8f03\u7684\u77ed\u6642\u9593\u3067\u7d50\u6676\u6210\u9577\u3059\u308b\u6761\u4ef6\u4e0b\u306b\u304a\u3044\u30662\u91cf\u4f53\u5316\u3057\u305fANK\/2-5A\u8907\u5408\u4f53\u306e\u69cb\u9020\u6c7a\u5b9a\u306b\u6210\u529f\u3057\u3066\u3044\u308b[17]\u3002\u56f39.2-5A\u306b\u3088\u308bRNaseL\u306e\u6d3b\u6027\u5316\u6a5f\u69cb\u89e3\u660e\u7814\u7a76\u306e\u5909\u9077\u3002(1)\u7b46\u8005\u3089\u306b\u3088\u308b\u6210\u679c[14]\u3002(2)Korennykh\u535a\u58eb\u306e\u30b0\u30eb\u30fc\u30d7\u306b\u3088\u308b\u6210\u679c[17]\u3002(3)Silverman\u535a\u58eb\u306e\u30b0\u30eb\u30fc\u30d7\u306b\u3088\u308b\u6210\u679c[18]\u4e26\u3073\u306bKorennykh\u535a\u58eb\u306e\u30b0\u30eb\u30fc\u30d7\u306b\u3088\u308b\u6210\u679c[19]\u3002\u3044\u304f\u3064\u304b\u306e\u30a6\u30a4\u30eb\u30b9\u306f2-5A\u30b7\u30b9\u30c6\u30e0\u306b\u3088\u308bRNA\u5206\u89e3\u56de\u907f\u7528\u306b2\u2019,5\u2019-PDE\u3092\u6301\u3063\u3066\u3044\u308b\u3053\u3068\u304c\u8fd1\u5e74\u5831\u544a\u3055\u308c\u3066\u3044\u308b\u304c[9,10]\u3001\u305d\u308c\u3089\u306f\u6d3b\u6027\u90e8\u4f4d\u306bHis-X-Ser\/Thr\u30e2\u30c1\u30fc\u30d5\u30922\u3064\u6709\u3059\u308b2H-phosphodiesterasefamily\u306b\u5c5e\u3057\u3001\u7b46\u8005\u3089\u304c\u5275\u4fa1\u5927\u5b66\u5de5\u5b66\u90e8\u306e\u6817\u539f\u6b63\u5148\u751f\u3089\u3068\u5171\u306b2005\u5e74\u306b\u5831\u544a\u3057\u305f\u30d2\u30c8\u8133\u7531\u67652\u2019,3\u2019-cyclicnucleotidephosphodiesterase\uff08CNPase\uff09[21]\u306e\u6d3b\u6027\u30c9\u30e1\u30a4\u30f3\u306e\u69cb\u9020\u3068\u5168\u304f\u540c\u7b49\u306a\u30d5\u30a9\u30fc\u30eb\u30c7\u30a3\u30f3\u30b0\u3092\u3068\u3063\u3066\u3044\u308b\u3053\u3068\u306f\u975e\u5e38\u306b\u8208\u5473\u6df1\u3044\u3002\u6211\u3005\u306fRNaseL\u306b\u95a2\u3059\u308b\u7814\u7a76\u3068CNPase\u306b\u95a2\u3059\u308b\u7814\u7a76\u3092\u4e26\u884c\u3057\u3066\u9032\u3081\u3066\u3044\u305f\u304c\u3001CNPase\u3068\u985e\u4f3c\u306e\u9175\u7d20\u304c2-5A\u30b7\u30b9\u30c6\u30e0\u306b\u95a2\u4e0e\u3057\u3066\u3044\u308b\u3068\u306f\u5168\u304f\u4e88\u60f3\u3082\u3057\u3066\u3044\u306a\u304b\u3063\u305f\u3002\u4eca\u5f8c\u3001\u3053\u308c\u3089\u306e\u95a2\u4fc2\u306b\u95a2\u3057\u518d\u8003\u5bdf\u3057\u305f\u3044\u3002\u30bf\u30f3\u30d1\u30af\u8cea\u306e\u7d50\u6676\u69cb\u9020\u89e3\u6790\u306e\u5206\u91ce\u3067\u306f\u3001\u30ea\u30dc\u30bd\u30fc\u30e0\u306a\u3069\u306e\u5de8\u5927\u8d85\u5206\u5b50\u8907\u5408\u4f53\u306e\u7acb\u4f53\u69cb\u9020\u89e3\u6790\u306b\u7d9a\u304d\u3001\u3072\u3068\u6614\u524d\u307e\u3067\u306f\u6975\u3081\u3066\u56f0\u96e3\u3068\u8003\u3048\u3089\u308c\u3066\u3044\u305f\u30d2\u30c8GPCR\u306b\u4ee3\u8868\u3055\u308c\u308b\u819c\u30bf\u30f3\u30d1\u30af\u8cea\u306e\u7acb\u4f53\u69cb\u9020\u89e3\u6790\u304c\u7d9a\u3005\u3068\u6210\u3057\u9042\u3052\u3089\u308c\u3066\u3044\u308b\u3002\u5f93\u3063\u3066\u3001\u3053\u306e\u5206\u91ce\u306f\u6700\u65e9\u7279\u5225\u306a\u7372\u7269\u306f\u65e2\u306b\u6355\u308a\u3064\u304f\u3055\u308c\u6fc0\u3057\u3044\u7af6\u4e89\u3060\u3051\u304c\u6b8b\u3063\u3066\u3044\u308b\u300c\u30ec\u30c3\u30c9\u30aa\u30fc\u30b7\u30e3\u30f3\u300d\u3067\u3042\u308b\u3068\u3044\u3046\u5370\u8c61\u3092\u53d7\u3051\u308b\u65b9\u304c\u591a\u3044\u304b\u3082\u3057\u308c\u306a\u3044\u3002\u3057\u304b\u3057\u3001\u67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7e\u3059\u3002\u5148\u306e\u53e3\u982d\u767a\u8868\u306b\u304a\u3044\u3066\u306f\u3001\u7570\u306a\u308b\u898b\u5730\u306b\u7acb\u3064\u65b9\u3005\u3088\u308a\u591a\u304f\u306e\u91cd\u8981\u306a\u3054\u610f\u898b\u3092\u9802\u304d\u307e\u3057\u305f\u3002\u3053\u308c\u3089\u3092\u53ef\u80fd\u306a\u9650\u308a\u5438\u53ce\u3057\u3001\u4eca\u5f8c\u306e\u7814\u7a76\u306b\u7d44\u307f\u8fbc\u3093\u3067\u3086\u304f\u6240\u5b58\u3067\u3059\u3002\u767a\u8868\u306e\u5834\u3067\u3082\u3054\u6307\u6458\u9802\u3044\u305f\u901a\u308a\u3001\u672c\u7814\u7a76\u3067\u53d6\u308a\u7d44\u3080\u6d3b\u6027\u7a7a\u9593\u306e\u5305\u62ec\u7684\u306a\u30e2\u30c7\u30ea\u30f3\u30b0\u3001\u53ca\u3073\u7279\u5b9a\u306e\u6d3b\u6027\u3092\u6301\u3064\u5316\u5b66\u69cb\u9020\u306e\u63a2\u7d22\u306f\u975e\u5e38\u306b\u6311\u6226\u7684\u306a\u8ab2\u984c\u3067\u3059\u3002\u4eca\u56de\u3053\u306e\u3088\u3046\u306a\u6804\u8a89\u3042\u308b\u5f62\u3067\u8a55\u4fa1\u3055\u308c\u3001\u6709\u308a\u96e3\u304f\u601d\u3046\u3068\u540c\u6642\u306b\u3001\u7814\u7a76\u3092\u3088\u308a\u767a\u5c55\u3055\u305b\u3001\u5b9f\u7528\u7684\u306a\u3082\u306e\u3068\u3059\u308b\u5fd7\u3092\u5f37\u304f\u3044\u305f\u3057\u307e\u3057\u305f\u3002\u4eca\u5f8c\u3082\u3054\u6307\u5c0e\u306e\u307b\u3069\u3001\u3088\u308d\u3057\u304f\u304a\u9858\u3044\u3044\u305f\u3057\u307e\u3059\u3002KP-07\u6c0f\u540d\u5409\u7530\u667a\u559c\uff08\u3088\u3057\u3060\u3068\u3082\u304d\uff09\u6240\u5c5e\u5317\u91cc\u5927\u5b66\u85ac\u5b66\u90e8\u6f14\u984cInteractionanalysesofCDK2withitsinhibitorsbyFMOcalculationandPLSregression.\u3053\u306e\u5ea6\u306f\u3001\u7b2c44\u56de\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u30b7\u30f3\u30dd\u30b8\u30a6\u30e0\u306e\u512a\u79c0\u767a\u8868\u8cde\u306b\u9078\u3093\u3067\u9802\u304d\u307e\u3057\u305f\u3053\u3068\u3001\u5927\u5909\u5149\u6804\u306b\u5b58\u3058\u307e\u3059\u3002\u5be9\u67fb\u3092\u3054\u62c5\u5f53\u3055\u308c\u307e\u3057\u305f\u5148\u751f\u65b9\u3001\u305d\u3057\u3066\u65e5\u672c\u85ac\u5b66\u4f1a\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u90e8\u4f1a\u306e\u5148\u751f\u65b9\u306b\u539a\u304f\u5fa1\u793c\u7533\u3057\u4e0a\u3052\u307e\u3059\u3002\u672c\u7814\u7a76\u306f\u3001\u30d5\u30e9\u30b0\u30e1\u30f3\u30c8\u5206\u5b50\u8ecc\u9053\uff08FMO\uff09\u6cd5\u306b\u3088\u3063\u3066\u8a08\u7b97\u3055\u308c\u308b\u30d5\u30e9\u30b0\u30e1\u30f3\u30c8\u5358\u4f4d\u306e\u30a8\u30cd\u30eb\u30ae\u30fc\u3092\u8a18\u8ff0\u5b50\u3068\u3057\u305f\u65b0\u898f\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u89e3\u6790\u624b\u6cd5\u306e\u958b\u767a\u7814\u7a76\u3092\u76ee\u6307\u3057\u305f\u3082\u306e\u3067\u3059\u3002FMO\u6cd5\u3068PLS\u56de\u5e30\u3092\u7d44\u5408\u305b\u305f\u89e3\u6790\u624b\u6cd5\u306f\u3001\u69cb\u9020\u3068\u30a8\u30cd\u30eb\u30ae\u30fc\u306b\u3088\u308b\u7269\u7406\u5316\u5b66\u7684\u89e3\u91c8\u3001\u30ea\u30ac\u30f3\u30c9\u306e\u751f\u7269\u5b66\u7684\u6d3b\u6027\u306e\u5b9a\u91cf\u7684\u4e88\u6e2c\u3001\u6d3b\u6027\u5411\u4e0a\u306b\u6d3b\u7528\u3059\u3079\u304d\u30a2\u30df\u30ce\u9178\u6b8b\u57fa\u3068\u76f8\u4e92\u4f5c\u7528\u306e\u540c\u5b9a\u304c\u53ef\u80fd\u3067\u3042\u308b\u305f\u3081\u3001\u5275\u85ac\u3078\u306e\u5fdc\u7528\u304c\u671f\u5f85\u3067\u304d\u307e\u3059\u3002\u672c\u767a\u8868\u3067\u306f\u3001\u5f93\u6765\u7528\u3044\u3066\u3044\u305f\u30ea\u30ac\u30f3\u30c9\u2212\u30a2\u30df\u30ce\u9178\u6b8b\u57fa\u9593\u306e\u30d5\u30e9\u30b0\u30e1\u30f3\u30c8\u30da\u30a2\u76f8\u4e92\u4f5c\u7528\u30a8\u30cd\u30eb\u30ae\u30fc\u3067\u306f\u306a\u304f\u3001\u69cb\u9020\u5909\u5316\u3068\u8131\u6eb6\u5a92\u548c\u306e\u52b9\u679c\u3092\u8003\u616e\u3057\u305f\u30d5\u30e9\u30b0\u30e1\u30f3\u30c8\u7d50\u5408\u30a8\u30cd\u30eb\u30ae\u30fc\u3092\u8a18\u8ff0\u5b50\u3068\u3057\u3066\u5229\u7528\u3059\u308b\u3053\u3068\u3067\u3001\u5f97\u3089\u308c\u305fPLS\u56de\u5e30\u30e2\u30c7\u30eb\u306e\u963b\u5bb3\u6d3b\u6027\u306e\u4e88\u6e2c\u6027\u80fd\u304c\u5411\u4e0a\u3057\u3001\u540c\u5b9a\u3055\u308c\u305f\u6d3b\u6027\u5411\u4e0a\u306b\u6d3b\u7528\u3059\u3079\u304d\u30a2\u30df\u30ce\u9178\u6b8b\u57fa\u3082\u3001\u3088\u308a\u59a5\u5f53\u306a\u3082\u306e\u3068\u306a\u308b\u3053\u3068\u3092\u793a\u3057\u307e\u3057\u305f\u3002\u672c\u7814\u7a76\u3092\u9032\u3081\u308b\u306b\u3042\u305f\u3063\u3066\u3054\u6307\u5c0e\u3092\u8cdc\u308a\u307e\u3057\u305f\u5e83\u91ce\u4fee\u4e00\u6559\u6388\u306a\u3089\u3073\u306b\u5317\u91cc\u5927\u5b66\u85ac\u5b66\u90e8\u5275\u85ac\u7269\u7406\u5316\u5b66\u6559\u5ba4\u306e\u7686\u69d8\u306b\u5fc3\u3088\u308a\u611f\u8b1d\u7533\u3057\u4e0a\u3052\u307e\u3059\u3002\u4eca\u56de\u306e\u53d7\u8cde\u3092\u52b1\u307f\u3068\u3057\u3066\u3001\u4eca\u5f8c\u3082\u5275\u85ac\u306b\u5f79\u7acb\u3064\u7814\u7a76\u306b\u767a\u5c55\u3067\u304d\u308b\u3088\u3046\u7cbe\u9032\u3092\u91cd\u306d\u3066\u53c2\u308a\u305f\u3044\u3068\u5b58\u3058\u307e\u3059\u3002\u3053\u306e\u5ea6\u306f\u672c\u5f53\u306b\u3042\u308a\u304c\u3068\u3046\u3054\u3056\u3044\u307e\u3057\u305f\u3002KO-04Visualizationofchemicalspaceandproteinspaceconsideringcompound-proteininteraction\u25cbIwaoMAEDA,HiromasaKANEKO,KimitoFUNATSU(SchoolofEngineering,TheUniversityofTokyo)1.IntroductionGprotein-coupledreceptors(GPCRs)arethelargestfamilyofmembraneproteinsandmediatemanycellularresponses1.AsGPCRsarerelatedtomanydiseases,theyareoftenfocusedastargetsfordrugdesign.AllGPCRshaveseven-transmembranedomains,inwhichligandbindingsitesexist2.TherelationshipsbetweenproteinsincludingGPCRsandtheirligandsarecalledcompound-proteininteraction(CPI)3.CPIisanimportantconceptfordrugdesign.However,systematicunderstandingofCPIbasedonexperimentsisnearlyimpossiblebecausethenumberofcompoundsistoolarge4toexamineCPIexhaustively,andtherearemanyorphanGPCRsfromwhichnoknowledgecannotbeobtained.Therefore,predictionofCPIusingstatisticalmodelisperformed3,5,6.Instatisticalprediction,apredictionmodelisconstructedwithknownactivitydata.Thenacompound-proteinpairwithunknownactivityisinputandpredictedactivityvalueisoutput.However,therearesomedifficultieswhenthepredictionofCPIisusedindrugdesign.First,sinceapredictionmodelisdifficulttosolveinversely,itishardtoobtainstructuresfromdesirableoutputvalue.Second,indrugdesign,activityagainstmultipleproteinsmustbeconsideredforpreventingsideeffects.ModelingCPIalonedoesnothelpdrugdesign.Inthisstudy,wemakedrugdesignmoreefficientbyvisualizationofbothchemicalspaceandproteinspace.Theactivityprofileinchemicalspaceisobtainedbyvisualizationofchemicalspaceordescriptorspaceofchemicalstructures.Then,efficientsearchofchemicalstructureswillbeachievedbydecidingthetargetpointortheareainchemicalspacebasedonactivityvalue.Furthermore,theactivityprofileofanyproteinsagainstcompoundscanbeobtainedbyvisualizationofproteinspaceordescriptorspaceofproteins.Activityoforphanproteinsalsocanbepredictediftheirdescriptorscanbecalculated.Then,visualizationofproteinspaceenablesdrugdesigntoconsidersideeffects.Visualizationofchemicalspaceandproteinspacewillimprovedrugdesign.However,thereisnomethodforthesimultaneousvisualization.Inthisstudy,wedevelopnewmethodforthevisualizationofbothchemicalspaceandproteinspaceconsideringCPI,andproposeefficientdrugdesign.2.MethodForvisualizationofchemicalspaceandproteinspace,weproposemulti-inputcounterpropagationneuralnetwork(MICPNN),anextensionmethodofself-organizingmap(SOM)andcounterpropagationneuralnetwork(CPNN).WealsodevelopthemethodofconductingdrugdesignusingMICPNN.2.1Self-organizingmapSelf-organizingmap(SOM)7,akindofneuralnetwork,isanunsuperviseddimension-reductionmethodformappinghigh-dimensionaldatatolow-dimensionalmap.OnSOM,sampleswhicharesimilarindescriptorspaceareprojectedtoareaclosetoeachother.2.2CounterpropagationneuralnetworkCounterpropagationneuralnetwork(CPNN)8isasuperviseddimension-reductionmethoddevelopedfromSOM.InCPNN,twomapswhosesizearethesame,calledinputmapandoutputmap,aretrainedsimultaneously.InputmapisthesameasSOM,andoutputmapexpressestheprofileofobjectivevariablesoninputmap.WhenCPNNisusedforactivitymodeling(descriptorsofcompoundsareexplanatoryvariablesandactivityvaluesofcompoundsareobjectivevariables),amapofchemicalspaceandamapofactivityprofileareobtainedatthesametime.2.3Multi-inputcounterpropagationneuralnetworkTheaimofthisresearchisvisualizationofthefeatureofactivityagainstbothchemicalspaceandproteinspace.WeextendCPNNtomulti-inputsandsingle-outputsystem.Theproposedmethodisnamedmulti-inputcounterpropagationneuralnetwork(MICPNN).TheconceptofMICPNNisshowninFig.1.MICPNNhastwoinputmaps,chemicalmapandproteinmap.ChemicalmapandproteinmapareSOMsprojectedfromdescriptorspaceofcompoundsandthatofproteinsrespectively.Activitydataexistsbetweencompoundsandproteins.Afterchemicalmapandproteinmaparetrained,activitymap,correspondingtooutputmapinCPNN,istrained.Activitymaphasfourdimensions.Twodimensionscorrespondtochemicalmapandtheothertwodimensionscorrespondtoproteinmap.InFig.1,axesinactivitymapcorrespondtoaxesinchemicalmapandproteinmapwhosecolorsarethesameasthoseofactivitymap.Chemicalmapandchemicalmap-sideofactivitymapcorrespondinputmapandoutputmapinCPNN,respectively.Proteinmapandproteinmap-sideofactivitymapcorrespondinthesameway.Fig.1ConceptofMICPNNThealgorithmoftrainingactivitymapisshownasfollows:I.Projectacompound-proteinpairtoacoordinateonchemicalmapandacoordinateonproteinmap.II.Combinetwocoordinatesintothecoordinateofactivitymap.III.Updateactivitymaparoundthecoordinatebythecorrespondingactivityvalue.Onestepmeans\u2160,\u2161and\u2162forallsamples.Thestepisrepeatedmanytimestoexpressthecharacteristicsofthedataset.ByusingconstructedMICPNNmodel,activityprofileofchemicalspaceagainstanyproteincanbeobtainedasatwo-dimensionalmap.WhendescriptorsofaproteinareinputtoMICPNNmodel,thecoordinateoftheproteinonproteinmapisdecided.Then,proteinmap-sideofactivitymapisassigned,andremainingchemicalmap-sideofactivitymapisobtainedastwo-dimensionalactivityprofileofchemicalspaceagainstinputprotein.Activityprofilecanbeoutputforanyproteinincludingorphanproteinwhosedescriptorsareavailable.Inthesameway,activityprofileofproteinspaceagainstanychemicalstructurecanbeobtained,andwecanexaminewhetherafocusingchemicalstructurehasdesirableactivityornot.2.4ConvergencejudgingWhenweuseSOM,CPNNandMICPNN,thenumberoflearningstepsisimportantparametertoextractthefeaturesofdataappropriately.Toomanylearningstepsoftencauseoverfitting.Inthisstudy,wepreparedatasetforupdatingmaps(trainingpairs),anddatasetforvalidatingmaps(validationpairs).Learningofmaps(chemicalmap,proteinmap,andactivitymap)isstoppedwhenevaluationindexofmapsbecomesextremevalueafter200steps.Accuracyrateandrootmeansquarederror(RMSE)betweenoriginaldataandinverselyprojecteddataareusedasevaluationindexesofchemicalmapandproteinmap,respectively.Accuracyrateispercentageofmatchingdescriptorsbetweenoriginaldataandinverselyprojecteddata.RMSE(rootmeansquarederror)isnormalizederrorbetweenoriginaldataandinverselyprojecteddata.,R2isusedasevaluationindexofactivitymap.R2iscoefficientofdeterminationbetweenactualactivityandestimatedactivity.2.2DrugdesignThewaytosearchchemicalstructureswithdesirableactivitiesusingMICPNNisshownasfollows:A)ConstructMICPNNmodelusingknowncompound-proteinpairs.B)InputdescriptorvaluesofatargetproteintoMICPNNmodel,andobtainactivityprofileofchemicalmap.C)Determinetheselectedcoordinatesofchemicalmapfromtheconditionofactivity.D)ExecuteB)andC)foreachtargetprotein,anddeterminetheobjectivecoordinatesasaproductsetoftheeachselectedcoordinatewhenweconsidertwoormoretargetproteins.E)Obtainchemicaldescriptorsfromobjectivecoordinatesofchemicalmap.F)Searchchemicalstructuresfromchemicaldescriptors,bythescreeningofchemicaldatabaseorchemicalstructuregeneration.3.Results&#038;DiscussionToverifytheeffectivenessoftheproposedmethodweconductedacasestudyofactivitymodelingandchemicalstructuresearch.3.1DatasetWeperformedMICPNNanalysisforGPCRclassAfamily.CPIdatasetwasretrievedfromGPCRSARfariinChEMBLdatabase9,and48926compound-proteinpairswiththeiraffinityvalues(Ki,theinhibitionconstant)including124proteinsand29211compoundsareobtained.20000pairswererandomlychosen,andtheyweresplitinto10000trainingpairsand10000validationpairs.Aschemicaldescriptors,ExtendedConnectivityFingerprint(ECFP)10calculatedbyDragon711wereused.Fingerprintswithmissingvalueswereexcluded.Fingerprintsweredeletedif80percentoftheirvaluesarethesameintrainingcompounds.Oneoftwofingerprintswhosecorrelationcoefficientwasgreaterthan0.8wasexcluded.Then,152fingerprintsremained.TheproteindescriptorswerecalculatedwithProtDCal12.WeusedsequencesonlyinbindingpocketsofproteinsretrievedfromGPCRdb13,14.Thereductionofdescriptorswasperformedinthesamewayaschemicaldescriptors,and49descriptorsremained.pKi(-logKi)wasusedasoutputvalue.3.2ParametersettingsSizeofchemicalmapandthatofproteinmapwere100\u00d7100and15\u00d715respectively.Learningratewas0.5.Neighborhoodfunctionwastriangle.Initialweightofchemicalmapandproteinmapweredeterminedbasedontheloadingvectorofprincipalcomponentsanalysis(PCA).3.3ActivitymodelingTheresultofactivitymodelingisshowninTable1andTable2.RMSEinTable2isnormalizederrorbetweenactualactivityandestimatedactivity.AsshowninTable1,mappingaccuracywerehighforbothtrainingpairsandvalidationpairs.MICPNNcouldreducedimensionsofchemicalspaceandproteinspace,preservingmostofinformation.However,inTable2RMSEofvalidationpairswashigherthantrainingpairs.Predictionaccuracyofvalidationpairsdecreasedcomparedtotrainingdata.Sincethesizeofdatasetwassmall,MICPNNmodelcouldnotlearnthecharacteristicsofactivityappropriatelyandoverfitedtrainingpairs.Table1MappingaccuracyofMICPNNmodelChemicalmapProteinmapAccuracyrateRMSETrainingpairs0.97820.1056Validationpairs0.93490.1080Table2PredictionaccuracyofMICPNNmodelR2RMSETrainingpairs0.80160.5681Validationpairs0.41230.98353.4ChemicalstructuresearchWesethistaminereceptorH1(HRH1)15asatargetproteinforchemicalstructuresearch.HRH1belongstoGPCRclassAfamilyandexistsinanorganismsuchassmoothmuscle,vascularendothelialcells,andcentralnervoussystem.HistaminecontractssmoothmusclesviaHRH1,andalargeamountofreleaseofhistaminecausessymptomssuchasabnormalityofairwayfunctionandatopicdermatitis16.HRH1antagonistsareusedfordrugssuchasanti-allergydrugs,bronchodilators,andanti\u2010nauseadrugs.Furthermore,mostoffirst-generationHRH1antagonistshaveaffinitytomuscarinicacetylcholinereceptors,andcauseanticholinergiceffects17suchasdizzinessanddrymouth18.WesearchedcompoundswhichhavehighactivityvalueagainstHRH1andlowactivityvalueagainstmuscarinicacetylcholinereceptors.Muscarinicacetylcholinereceptorm1(CHRM1)wasselectedasarepresentative.ActivityprofilesonchemicalmapagainstHRH1andCHRM1areshownasheatmapsinFig.2andFig.3.ColorsonheatmapsmeanpKivalue.WesetthethresholdofpKiasgreaterthan8.0againstHRH1andsmallerthan5.0againstCHRM1.Then15coordinatesinchemicalmapwhichmetbothtwoconditionswereobtained.TargetvaluesofECFPwereobtainedfromthecoordinates.Then,compoundswhosefingerprintsmatchedthetargetswerecalculatedfrom131450compoundsinGPCRSARfariwhichwerenotusedinMICPNNmodeling.Examplesoftop10compoundsareshowninFig.4.Fig.2ActivityprofileagainstHRH1.Theblackpoint(3,39)andthewhitepoint(8,50)indicatethecoordinatesofchlorpheniramineandketotifenfumarate,respectively.Fig.3ActivityprofileagainstCHRM1.Theblackpoint(3,39)andthewhitepoint(8,50)indicatethecoordinatesofchlorpheniramineandketotifenfumarate,respectively.Fig.4StructuresofselectedcompoundsForvalidatingthischemicalstructuresearch,twoknownHRH1antagonistswereinputtoMICPNNmodel.Oneantagonistwaschlorpheniramine(seeFig.5),oneofthefirst-generationHRH1antagonistsandknowntohaveaffinitytomuscarinicacetylcholinereceptors19.WhenchlorpheniraminewasinputtoMICPNNmodel,thedestinationcoordinateofchemicalmapwasthepoint(3,39)onchemicalmapsinFig.2andFig.3.ThepredictedpKiare7.87againstHRH1and6.26againstCHRM1.ThismeansthatchlorpheniramineexistsinrelativelyhighactivityareabothagainstHRH1andCHRM1.TheobservedpKiispresentonlyagainstHRH1inGPCRSARfari,andthevalueis8.15,whichissimilartopredictedpKi.Fig.5StructureofchlorpheniramineTheotherantagonistwasketotifenfumarate(seeFig.6),oneofthesecond-generationHRH1antagonists.Thedestinationcoordinateofketotifenfumaratewas(8,50)onchemicalmapsinFig.2andFig.3.ThepredictedpKiare8.09againstHRH1and5.62againstCHRM1.Unlikechlorpheniramine,ketotifenfumarateexistsinhighactivityareaagainstHRH1andinrelativelylowactivityareaagainstCHRM1.TheobservedpKiispresentonlyagainstHRH1inGPCRSARfari,andthevalueis9.46,whichisalsohigherthan8.0aspredictedpKi.Fig.6StructureofketotifenfumarateItwasconfirmedthatcompoundsweremappedtolocationsthatreflectthefeaturesofeachactivity.MICPNNmodelcouldvisualizechemicalspaceconsideringofCPI.4.ConclusionTovisualizebothchemicalspaceandproteinspace,weproposedMICPNNwhichisthemodificationofCPNNtomulti-inputsandsingle-outputsystem.Precisedimensionreductionandactivitymodelingwereachievedthroughourcasestudy.EfficientchemicalstructuresearchcanberealizedsinceMICPNNmodelderiveschemicaldescriptorseasilyfromdesiredactivityconditions.Structuregenerationmethod20canbealsoutilizedtoobtaindesirablechemicalstructuresalthoughchemicalstructuresweresearchedfromcompounddatabaseinthiscasestudy.EffectivedrugdesignwillbeachievedbyusingMICPNN.5.Reference1.Rosenbaum,D.M.,Rasmussen,S.G.F.&#038;Kobilka,B.K.Nature459,356\u2013363(2009).2.Venkatakrishnan,A.J.etal.Nature494,185\u2013194(2013).3.Brown,J.B.,Niijima,S.&#038;Okuno,Y.Mol.Inform.32,906\u2013921(2013).4.Bohacek,R.S.,Mcmartin,C.&#038;Guida,W.C.Med.Res.Rev.16,3\u201350(1996).5.Tabei,Y.&#038;Yamanishi,Y.BMCSyst.Biol.7,1\u201313(2013).6.Liu,H.,Sun,J.,Guan,J.,Zheng,J.&#038;Zhou,S.Bioinformatics31,221\u2013229(2015).7.Kohonen,T.Proc.IEEE78,1464\u20131480(1990).8.Hecht-nielsen,R.Appl.Opt.26,4979\u20134984(1987).9.Gaulton,A.etal.NucleicAcidsRes.42,1083\u20131090(2014).10.Rogers,D.&#038;Hahn,M.J.Chem.Inf.Model.50,742\u2013754(2010).11.Srl,K.http:\/\/chm.kode-solutions.net(2016).12.Ruiz-Blanco,Y.B.,Paz,W.,Green,J.&#038;Marrero-Ponce,Y.BMCBioinform.16,1\u201316(2015).13.Fredriksson,R.,Lagerstr\u00f6m,M.C.,Lundin,L.-G.&#038;Schi\u00f6th,H.B.Mol.Pharmacol.63,1256\u20131272(2003).14.Isberg,V.etal.NucleicAcidsRes.44,356\u2013364(2015).15.Thurmond,R.L.,Gelfand,E.W.&#038;Dunford,P.J.NatRevDrugDiscov7,41\u201353(2008).16.Stojkovi\u0107,N.,Ceki\u0107,S.,Ristov,M.&#038;Risti\u0107,M.ACTAFac.MEDICAENAISSENSIS32,7\u201322(2015).17.Church,M.K.etal.AllergyEur.J.AllergyClin.Immunol.65,459\u2013466(2010).18.Rudolph,J.L.,Salow,M.J.,Angelini,M.C.&#038;Mcglinchey,R.E.Arch.Intern.Med.168,508\u2013513(2008).19.Orzechowski,R.F.,Currie,D.S.&#038;Valancius,C.A.Eur.J.Pharmacol.506,257\u2013264(2005).20.Mishima,K.,Kaneko,H.&#038;Funatsu,K.Mol.Inform.33,779\u2013789(2014).KP-07InteractionanalysesofCDK2withitsinhibitorsbyFMOcalculationandPLSregression\u25cbTomokiYOSHIDA,ShuichiHIRONO(SchoolofPharmacy,KitasatoUniversity)1.IntroductionThefragmentmolecularorbital(FMO)method1isafragment-basedapproachtocalculatetheelectronicstructureofhugemolecularsystemsquantummechanically.ThebiggestadvantageoftheFMOmethodindrugdiscoveryisitsabilitytocalculateinteractionenergiesbetweenaligandandeachaminoacidresidueofaprotein-ligandcomplex.Sinceinour3D-QSARapproach,theinteractionenergiesaredirectlyusedasexplanatoryvariablestoconstructPLSregressionmodel,thefinalmodelcannotonlyprotein.AllgeometrieswerepreparedbyenergyminimizationusingMM-GBSAtheory(VSGBsolvationmodelwithOPLS3forcefield)implementedinPrime(Schr\u00f6dinger,LLC).Theinitial16ligand\/CDK2complexstructuresweredownloadedfromthePDBdatabase.2.2PLSregression3Forthe16inhibitors(Fig.2),inhibitionconstantKiareknown.TwoPLSmodelsforpredictingexperimentalpKi(=\u2212log10Ki)werecreated:predictbioactivityofligandsquantitativelybutalsotheimportantresidueswhichshouldbefocusedto[modelA]usesinterILasexplanatoryvariablesanddeveloporsearchpotentligandsfromthePLS[modelB]uses{\uf0c4Ebind,\uf0c4Ebind}asexplanatoryILregressioncoefficients.Recently,thewaytocalculatefragmentbindingenergiesbyincludingdeformationanddesolvationcontributiontotheinteractionenergiesintheframeworkofFMOmethod2.Inthisstudy,weappliedour3D-QSARapproachtoCDK2inhibitorstoextractinformationaboutimportantresidues.Dependingonwhatvaluesareusedasexplanatoryvariables,twoPLSmodelsarecreatedandcompared,oneusingtheinteractionenergiesbetweenaligand(L)andI-thaminoacidfragment,\uf0c4Einter,andtheotherusingthebindingenergiesofI-thaminoacidfragmentandaligand(L){\uf0c4Ebind,variables.Ofthe16inhibitors,3inhibitor{5,10,16}werechosenasthetestsetandtheotherswerechosenasthetrainingsettoconstructthePLSmodels.Forthebothmodels,thenumberofPLScomponentsweredeterminedtobe3,bymaximizingthepredictivepower(R2value)ofthemodelagainstthetestset.\uf0c4Ebind}.2.Method2.1FMOcalculationTheFMOcalculationsof16ligand\/CDK2complexstructures(Fig.1)wereperformedatthelevelofFMO2-RHF\/D\/PCM<1>\/STO-3GandtheinteractionFig.1Oneexampleofligand\/CDK2complexstructure:inhibitor1\/CDK2(PDBID:2XMY)energiesinterILwereobtained.ThetotalenergyofisolatedCDK2proteinandisolated16ligands(Fig.2)werealsocalculatedatthecorrespondingleveloftheoryandthenthebindingenergies{\uf0c4Ebind,\uf0c4Ebind}wereobtainedinaccordancewithILthepaperbyFedorovandKitaura2.Here,the\uf0c4EbindisasumofinterILandtheenergychangeofI-thaminoacidfragmentuponligandbinding.The\uf0c4Ebindistheenergydifferenceofliganduponbinding.Thesumof\uf0e5\uf0c4Ebindand\uf0c4EbindisFig.2StructuresofinhibitorsIILthebindingenergybetweentheligandtothe3.Results&#038;DiscussionTheresultofPLSregressionisshowninFig.3.BothmodelsgivegoodpredictionofexperimentalpKi.TheR2valuesforthemodelAandthemodelBare0.90and0.94,respectively.Thereisnobigdifferenceinthepredictivepowerbetweenthetwoapproaches.sidechainorchargedresiduessuchasLys,Arg,Asp,Gluappeartobelowered(Fig.4).Asaresult,contributionsofneutralresiduessuchasHis84arehighlighted.Fig.4PLSregressioncoefficientsFig.3ResultofPLSregressionFig4.showsthePLSregressioncoefficientsfromthetwomodels.InthemodelA,importantresiduesthatcontributetopKiseemtobeGlu81andLys89.InthemodelB,however,theimportantresidueispredictedtobeHis84andcontributionfromliganditselffoundtobenotignorable.Inourcomplexstructures,allinhibitorshaveahydrogenbondbetweenaligandandthemainchaincarbonylgroupofLeu83,whichistreatedasHis84fragmentintheFMOcalculationlikeFig.5.ThisinteractionishighlyconservedformostCDK2inhibitorsandregardedtobenecessaryinteractionasCDK2inhibitors.Thus,theresultthatHis84fragmentisthemostimportantfragmentismorereasonable.ThebindingenergiesofmodelBincludedeformationanddesolvationcontributions.Bytakingintoaccountthosecontributions,importanceoflongerFig.5Interactionofinhibitor14.ConclusionBothmodelsyieldedgoodperformanceinpredictingexperimentalbioactivity,however,thereweredifferencesintheimportantresiduesextracted.Themodelusingthebindingenergiesprovidedmoreacceptableresult:theinteractionwithHis84fragmentcontributeswelltothepotencyofCDK2inhibitors.5.Reference1.Kitauraetal.,Chem.Phys.Lett.312,319-324(1999).2.FedorovandKitaura,J.Phys.Chem.A120,2218-2231(2016).3.Woldetal.,Chemom.Intell.Lab.Sys.58,109-130(2001).\/\/\/\/\/Activities\/\/\/\/\/\u7b2c44\u56de\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u30b7\u30f3\u30dd\u30b8\u30a6\u30e0\u958b\u50ac\u5831\u544a\u65e5\u6642\uff1a\u5e73\u621028\u5e7411\u670816\u65e5\uff08\u6c34\uff09-17\u65e5\uff08\u6728\uff09\u4f1a\u5834\uff1a\u4eac\u90fd\u5927\u5b66\u829d\u862d\u4f1a\u9928\uff08\u3012606-8315\u4eac\u90fd\u5e02\u5de6\u4eac\u533a\u5409\u7530\u8fd1\u885b\u753a\u4eac\u90fd\u5927\u5b66\u533b\u5b66\u90e8\u69cb\u5185\uff09\u4e3b\u50ac\uff1a\u65e5\u672c\u85ac\u5b66\u4f1a\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u90e8\u4f1a\u30fb\u8fb2\u85ac\u30c7\u30b6\u30a4\u30f3\u7814\u7a76\u4f1a\u5f8c\u63f4\uff1a\u65e5\u672c\u5316\u5b66\u4f1a\uff0c\u65e5\u672c\u8fb2\u82b8\u5316\u5b66\u4f1a\uff0c\u65e5\u672c\u5206\u6790\u5316\u5b66\u4f1a11\u670816\u65e5\uff08\u6c34\uff09-17\u65e5\uff08\u6728\uff09\uff0c\u7d05\u8449\u771f\u3063\u76db\u308a\u306e\u4eac\u90fd\uff08\u4eac\u90fd\u5927\u5b66\u829d\u862d\u4f1a\u9928\uff09\u306b\u304a\u3044\u3066\uff0c\u7b2c44\u56de\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u30b7\u30f3\u30dd\u30b8\u30a6\u30e0\u3092\u958b\u50ac\u3057\u305f\u3068\u3053\u308d\uff0c\u62db\u5f85\u8005\u3068\u5b9f\u884c\u59d4\u54e1\u306a\u3069\u3092\u542b\u3081\u3066\u7d04250\u540d\u306e\u53c2\u52a0\u3092\u3044\u305f\u3060\u304d\u307e\u3057\u305f\uff0e\u30dd\u30b9\u30bf\u30fc\u3068\u30cd\u30fc\u30e0\u30ab\u30fc\u30c9\u306b\u306f\u7d05\u8449\u306e\u91d1\u95a3\u5bfa\uff0c\u8981\u65e8\u306e\u8272\u3082\u7d05\u8449\u306b\u8fd1\u3044\u3082\u306e\u306b\u3057\u307e\u3057\u305f\uff0e\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u30b7\u30f3\u30dd\u30b8\u30a6\u30e0\u3067\u306f\uff0c\u533b\u85ac\u30fb\u8fb2\u85ac\u3092\u5bfe\u8c61\u306b\u3057\u3066\u3044\u307e\u3059\u304c\uff0c\u3069\u3061\u3089\u304b\u3068\u3044\u3046\u3068\u533b\u85ac\u7814\u7a76\u306b\u95a2\u3059\u308b\u767a\u8868\u304c\u4e2d\u5fc3\u3067\uff0c\u53c2\u52a0\u8005\u306e\u5927\u534a\u3082\u533b\u85ac\u95a2\u9023\u4f01\u696d\u304b\u3089\u3067\u3042\u308a\u307e\u3059\uff0e\u4eca\u56de\u306f\uff0c\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u30b7\u30f3\u30dd\u30b8\u30a6\u30e0\u306b\u304a\u3044\u3066\u8fb2\u85ac\u306e\u5206\u5b50\u8a2d\u8a08\u306b\u95a2\u3059\u308b\u8a71\u984c\u3092\u5897\u3084\u3059\u3053\u3068\uff0c\u8fb2\u85ac\u958b\u767a\u7814\u7a76\u306b\u304a\u3044\u3066\u3082\uf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30f3\u30c8\u3092\u884c\u3044\uff0c\u85e4\u7530\u5148\u751f\u304b\u3089\u3082\u82f1\u8a9e\u306b\u3088\u308b\u8b1d\u8f9e\u3092\u9802\u6234\u3057\u307e\u3057\u305f\uff0e\u4e00\u822c\u8b1b\u6f14\u3068\u3057\u3066\u306f\u53e3\u982d\u767a\u88686\u4ef6\uff0c\u30dd\u30b9\u30bf\u30fc\u767a\u886848\u4ef6\uff08\u8fb2\u85ac\u30c7\u30b6\u30a4\u30f3\u7814\u7a76\u4f1a\u5074\u306e\u30dd\u30b9\u30bf\u30fc20\u4ef6\uff09\u306e\u7533\u3057\u8fbc\u307f\u304c\u3042\u308a\u307e\u3057\u305f\uff0e\u4eca\u56de\u306e\u30b7\u30f3\u30dd\u30b8\u30a6\u30e0\u306e\u7279\u5fb4\u3068\u3057\u3066\u306f\uff0c\u56fd\u5185\u306e\u30b7\u30f3\u30dd\u30b8\u30a6\u30e0\u3067\u3042\u308b\u306b\u3082\u95a2\u308f\u3089\u305a\uff0c\u8b1b\u6f14\u8981\u65e8\u3092\u82f1\u8a9e\u3067\u4f5c\u6210\u3057\u3066\u3044\u305f\u3060\u304d\u307e\u3057\u305f\uff0e\u307e\u305f\uff0c\u30dd\u30b9\u30bf\u30fc\u3068\u30b9\u30e9\u30a4\u30c9\u3082\u3067\u304d\u308b\u9650\u308a\u82f1\u8a9e\u3067\u4f5c\u6210\u3057\u3066\u3044\u305f\u3060\u304f\u3088\u3046\u306b\u304a\u9858\u3044\u3057\u307e\u3057\u305f\uff0e\u304a\u305d\u3089\u304f\uff0c\u672c\u30b7\u30f3\u30dd\u30b8\u30a6\u30e0\u3067\u306f\u306f\u3058\u3081\u3066\u306e\u3053\u3068\u3067\u3042\u3063\u305f\u3068\u601d\u3044\u307e\u3059\u304c\uff0c\u30e9\u30f3\u30c1\u30e7\u30f3\u30bb\u30df\u30ca\u30fc\u3092\u4e21\u65e5\u306b\u4e98\u3063\u3066\u958b\u50ac\u3057\u307e\u3057\u305f\uff0e\u3055\u3089\u306b\uff0c\u521d\u65e5\u306e\u5915\u65b9\u306b\u306f\uff0c\u8fb2\u85ac\u30c7\u30b6\u30a4\u30f3\u7814\u7a76\u4f1a\u3068\u306e\u5408\u540c\u61c7\u89aa\u4f1a\u3092\u884c\u3044\u307e\u3057\u305f\u3068\u3053\u308d\uff0c\u7d04150\u540d\u3082\u306e\u306e\u53c2\u52a0\u304c\u3042\u308a\uff0c\u8cd1\u3084\u304b\u306a\u61c7\u89aa\u4f1a\u3068\u306a\u308a\u307e\u3057\u305f\uff0e\u61c7\u89aa\u4f1a\uff08\u85e4\u7530\u5148\u751f\u97f3\u982d\u3067\u4e7e\u676f\uff09\u8b1b\u6f14\u4f1a\u5834\u306e\u69d8\u5b50\u6b21\u5e74\u5ea6\u306e\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u30b7\u30f3\u30dd\u30b8\u30a6\u30e0\u306f\u65e5\u672c\u5927\u5b66\u306e\u98ef\u5cf6\u6d0b\u5148\u751f\u306e\u304a\u4e16\u8a71\u306b\u3088\u308a\u5e73\u621029\u5e7411\u670829\u65e5\u201030\u65e5\u306b\u8328\u57ce\u770c\u770c\u5357\u751f\u6daf\u5b66\u7fd2\u30bb\u30f3\u30bf\u30fc\uff08\u571f\u6d66\uff09\u306b\u3066\u958b\u50ac\u3055\u308c\u308b\u4e88\u5b9a\u3067\u3059\u3002\u8a73\u7d30\u306b\u3064\u3044\u3066\u306fHP\u306a\u3069\u3067\u304a\u77e5\u3089\u305b\u3057\u307e\u3059\u3002\u7686\u69d8\u306e\u3054\u53c2\u52a0\u3001\u3054\u8b1b\u6f14\u3001\u3054\u8a0e\u8ad6\u306b\u3088\u308a\u6d3b\u767a\u306a\u30b7\u30f3\u30dd\u30b8\u30a6\u30e0\u3068\u306a\u308a\u307e\u3059\u3088\u3046\u3001\u3088\u308d\u3057\u304f\u304a\u9858\u3044\u81f4\u3057\u307e\u3059\u3002\u4ee5\u4e0b\u306b\u30b7\u30f3\u30dd\u30b8\u30a6\u30e0\u306e\u6982\u8981\u3068\u8b1b\u6f14\u6f14\u984c\u3068\u767a\u8868\u8005\uff08\u57fa\u8abf1\u984c\uff0c\u7279\u5225\uff11\u984c\u3001\u62db\u5f85\uff17\u984c\u3001\u4e00\u822c\u53e3\u982d6\u984c\u304a\u3088\u3073\u30dd\u30b9\u30bf\u30fc28\u984c\uff09\u3092\u63b2\u8f09\u3057\u307e\u3059\u3002\u57fa\u8abf\u8b1b\u6f14Astructuralviewofallostericcontroloftranscriptionbysteroidnuclearreceptors\u25cbIsabelleM.L.BILLAS,BrunoP.KLAHOLZ,DinoMORAS(IGBMC,CentreNationaldelaRechercheScientifique(CNRS),UMR7104,InstitutNationaldelaSant\u00e9etdelaRechercheM\u00e9dicale(INSERM)U964,Universit\u00e9deStrasbourg,Illkirch,67404,France)\u7279\u5225\u8b1b\u6f14Computer-aidedmoleculardesign:FromQSARtopharmacophore-basedligandprofiling\u25cbThierryLANGER(DepartmentofPharmaceuticalChemistry,UniversityofVienna,Althanstrasse14,1090Vienna,Austria)\u62db\u5f85\u8b1b\u6f14Supercomputerandbigdatadrivendrugdiscovery\u25cbYasushiOkuno(GraduateschoolofMedicine,KyotoUniversity)Computer-aideddrugdesignsoftwaremyPrestoforrationalstructure-guideddrugdevelopment\u25cbYoshifumiFUKUNISHI(NationalInstituteofAdvancedIndustrialScienceandTechnology&#038;TechnologyResearchAssociationforNext-GenerationNaturalProductsChemistry)DevelopmentofanewQSARanalysismethodtostudydrug-druginteractionsofhumanABCtransporters:Applicationtodrugdiscoveryandcancertherapy\u25cbToshihisaISHIKAWA1,2,HikaruSAITO1,HiroyukiHIRANO1(1TokyoInstituteofTechnology,2NGOPersonalizedMedicine&#038;Healthcare)Totalsynthesisofhatchstimulatingagentsofcystnematodes\u25cbKeijiTANINO(FacultyofScience,HokkaidoUniversity)Synthesisofazadirachtin,aninsectantifeedant\u25cbNaokiMORI,HidenoriWATANABE(GraduateSchoolofAgriculturalandLifeSciences,TheUniversityofTokyo)Protein\u2013ligandinteractionsstudiedbymolecularsimulations\u25cbTohruTERADA,YoshitakaMORIWAKI,TatsukiNEGAMI,KentaroSHIMIZU(GraduateSchoolofAgriculturalandLifeSciences,TheUniversityofTokyo)Proteindynamicsinvestigatedbyacombinationofmoleculardynamicssimulationsandsmall-anglex-rayscatteringexperiments\u25cbMitsunoriIKEGUCHI(GraduateSchoolofMedicalLifeScience,YokohamaCityUniversity)\u53e3\u982d\u767a\u8868Analysisoftheligand-receptorbindingforvariousmoltinghormoneagonistsusingmoleculardynamics\u25cbShinriHoroiwa,MasahiroMiyashita,YoshiakiNakagawaandHisashiMiyagawa(GraduateSchoolofAgriculture,KyotoUniversity)Stereospecificinhibitionofnitricoxideproductioninmacrophagecellsbyflavanonols:Synthesisandthestructure-activityrelationship2\u25cbWen-JunJIANG,TomokoTAKAMIYA,SusumuKITANAKA,HiroshiIIJIMA(SchoolofPharmacy,NihonUniversity)Anautomateddenovoliganddesignframeworkutilizingopensourcesoftware\u25cbRyukiKUDO,TomokoADACHI,HiroyukiYAMASAKI,YoshihikoNISHIBATA(SchoolofPharmacy,KitasatoUniversity)Visualizationofchemicalspaceandproteinspaceconsideringcompound-proteininteraction\u25cbIwaoMAEDA,HiromasaKANEKO,KimitoFUNATSU(SchoolofEngineering,TheUniversityofTokyo)StructuresimilaritysearchusingthehierarchyofitsNTGs\u25cbTetsuoKATSURAGI,YoshimasaTAKAHASHI(DepartmentofComputerScienceandEngineering,ToyohashiUniversityofTechnology)Constructingpredictionmodelsofadversedrugreactionsusingmachinelearning\u25cbHiroakiMORIUCHI1,Yu-ShiTIAN2,HirotomoMORIWAKI1,SatoshiAOKI3,NobukiTAKAYAMA3,NorihitoKAWASHITA1,4,TakayukiHIBI2,TatsuyaTAKAGI1,4(1GraduateSchoolofPharmaceuticalSciences,OsakaUniversity,2GraduateSchoolofInformationScienceandTechnology,OsakaUniversity,3GraduateSchoolofScience,KobeUniversity,4ResearchInstituteforMicrobialDiseases,OsakaUniversity)\u30dd\u30b9\u30bf\u30fc\u767a\u8868Aquestfornovelchymaseinhibitorsby3Dpharmacophore-basedvirtualscreening\u25cbShin-ichiroOZAWA,ShoichiISHIDA,MahoHABUKA,ShuichiHIRONO(SchoolofPharmacy,KitasatoUniversity)Energy-basedanalysisandpredictionofpeptide-HLAinteractions\u25cbDaisukeKURODA,HiroakiGOUDA(DepartmentofAnalyticalandPhysicalChemistry,ShowaUniversitySchoolofPharmacy)Estimationsofselectivitiesofopioidagonistsusingthree3D-QSARmodelsbasedoneachalignmentofmoleculesdockedinto\uf06d,\uf06b,and\uf064-opioidreceptors\u25cbNoriyukiYAMAOTSU,ShuichiHIRONO(SchoolofPharmacy,KitasatoUniversity)Acomputationalstudyofwater-assistedcyclizationmechanismofglutamateresidue\u25cbTomokiNAKAYOSHI1,ShuichiFUKUYOSHI1,OhgiTAKAHASHI2,AkifumiODA3,4(1DivisionofPharmaceuticalSciences,GraduateSchoolofMedical,PharmaceuticalandHealthSciences,KanazawaUniversity,FacultyofPharmaceuticalSciences,2TohokuMedicalandPharmaceuticalUniversity,3FacultyofPharmacy,MeijoUniversity,4InstituteforProteinresearch,OsakaUniversity)Threedimensionalstructuresofprimitiveproteinsgeneratedintheracemicaminoacidpool\u25cbAkifumiODA1,2,3,ShuichiFUKUYOSHI3,EijiKURIMOTO1(1FacultyofPharmacy,MeijoUniversity,2InstituteforProteinResearch,OsakaUniversity,3FacultyofPharmacy,InstituteofMedical,PharmaceuticalandHealthSciences,KanazawaUniversity)EvaluationofdockingprogramforcytochromeP450:acaseofMycobacteriumCYP121\u25cbMikiH.MAEDA(AdvancedAnalysisCenter,NationalAgricultureandFoodResearchOrganization)InteractionanalysesofCDK2withitsinhibitorsbyFMOcalculationandPLSregression\u25cbTomokiYOSHIDA,ShuichiHIRONO(SchoolofPharmacy,KitasatoUniversity)Analysesofprotein\u2013ligandinteractionofBACE1anditsligandsusingfragmentmolecularorbitalmethod\u25cbYujiHASHIMOTO1,NorihitoKAWASHITA1,2,HirotomoMORIWAKI1,Yu-ShiTIAN3,TatsuyaTAKAGI1,2(1GraduateSchoolofPharmaceuticalScience,2ResearchInstituteforMicrobialDiseases,3GraduateSchoolofInformationScienceandTechnology,OsakaUniversity)InsilicoanalysesofinteractionsbetweenhexosaminidaseAanditshighpotentligands\u25efIzumiNAKAGOME1,AtsushiKATO2,NoriyukiYAMAOTSU1,IsaoADACHI2,ShuichiHIRONO1(1KitasatoUniversity,SchoolofPharmacy,2DepartmentofHospitalPharmacy,UniversityofToyama)Developmentoftheprotein3Dfragmentanalysissystemfocusedonligandbindingloopregions\u25cbAkihiroHIRAMA,HiroakiKATO(ToyohashiUniversityofTechnology)Predictionofdetailedenzymefunctionsandidentificationofspecificitydeterminingresiduesbyrandomforestusinginformationaboutactivesitesandenzyme-ligandcomplexstructures\u25cbChiokoNAGAO1,NozomiNAGANO2,KenjiMIZUGUCHI1(1NationalInstitutesofBiomedicalInnovation,HealthandNutrition,2NationalInstituteofAdvancedIndustrialScienceandTechnology)Predictionof3Dprotein-ligandinteractionsinenzymaticreactions\u25cbYoichiMURAKAMI1,4,SatoshiOMORI1,KengoKINOSHITA1,2,3(1GraduateSchoolofInformationSciences,TohokuUniversity,2InstituteofDevelopment,AgingandCancer,TohokuUniversity,3ThokuMedicalMegabankOrganization,4CenterforDrugDesignResearch,NationalInstitutesofBiomedicalInnovation,HealthandNutrition)Developmentofthequickfederatedsubstructuresearch(QFSS)methodforhugecompounddatabasebasedontheindexingofnovelsubstructurefingerprints\u202659\u25cbSeiichiKOBAYASHI,KinyaTODA,RyoichiKATAOKA,JunichiGOTO(RyokaSystemsInc.)Developmentofthecommonfragmentsetextractionsystemforcompound-proteinrelationshipstudies\u25cbYoshiyukiSATO,HiroakiKATO(ToyohashiUniversityofTechnology)Predictionofproteincomplexstructuresandinterfacialwaterpositionsbytemplate-basedmodelinginCAPRIround34\u25cbYasuomiKIYOTA,YudaiYAMAMOTO,MayukoTAKEDA-SHITAKA(Schoolofpharmacy,KitasatoUniversity)Synthesisoffluorinatedisoxazolinesand5-alkoxyisoxazolinesforabiologicalactivityevaluation\u25cbKazuyukiSATO,1GrahamSANDFORD,2NikoYANADA,1AtsushiTARUI,1AkiraANDO,1MasaakiOMOTE1(1FacultyofPharmaceuticalSciences,SetsunanUniversity,2DepartmentofChemistry,DurhamUniversity)AnalysisforassemblingmechanismofcoiledcoildomainsinyeastcargoreceptorEmp46p\/47pandmodificationofpH-dependenceforthecomplexformation\u25cbKoichiKATO1,TakahisaFURUHASHI1,Eiji,KURIMOTO1,AkifumiODA1,2(1Facultyofpharmacy,MeijoUniversity,2Instituteforproteinresearch,OsakaUniversity)What\u2019stheDifferencebetweenlysozymeand\uf061-lactalbumininstructureandfunction?Fromtheviewpointofmolecularevolution\u25cbToshiakiTAURA,NaotoFUKUOKA,\u25cbTomoyaNOBUNAGA(FacultyofInformationScienceandTechnology,UniversityofAichiPrefecture)Evaluationofthestructuralfeaturesbetweenestrogenreceptoralphaandbetausingmoleculardynamicssimulations\u25cbKenichiroFUJII1,ShuichiFUKUYOSHI1,NoriyukiYAMAOTSU2,ShuichiHIRONO2,AkifumiODA3,4(1DivisionofPharmaceuticalSciences,GraduatedSchoolofMedical,PharmaceuticalandHealthSciences,KanazawaUniversity,2SchoolofPharmacy,KitasatoUniversity,3FacultyofPharmacy,MeijoUniversity,4InstituteforProteinResearch,OsakaUniversity4)Presumptionofamyloid-\u03b2aggregationmechanismbasedonthestructure-activityrelationshipsforaggregationinhibitionanddockingstudies\u25cbRihoTAGUCHI,TomohitoTAKAHASHI,SuguruKOSAKA,KiyotakaTOKURAKU,KojiUWAI(MuroranInstituteofTechnology)AcutetochronictoxicitypredictionmodelsforDaphniamagnaundertheQSAARFramework\u25cbAyakoFURUHAMA,TakehikoI.HAYASHI,NorihisaTATARAZAKO(CentreforHealthandEnvironmentalRiskResearch,NationalInstituteforEnvironmentalStudies)WhichP450:PredictingwhichcytochromeP450isoformsareinvolvedinthemetabolismofaxenobiotic\u25cbSumieTAJIMA2,MarinaTAKAHASHI2,JonathanTYZACK1,NicholasFOSTER1,PeterHUNT1,MatthewSEGALL1(1OptibriumLtd,2HulinksInc.)FishtoxicitypredictionofchemicalsusingTFS-PLSmethodinconjunctionwithActiveQSARmodeling\u25cbRyotaKIKUCHI,TetsuoKATSURAGI,YoshimasaTAKAHASHI(DepartmentofComputerScienceandEngineering,ToyohashiUniversityofTechnology)Fishtoxicitypredictionofchemicalsusingatomicfragmentmethod:refinementofthefragmentsandimprovementofthepredictionmodel\u25cbDaiFURUKAWA,TetsuoKATSURAGI,YoshimasaTAKAHASHI(ToyohashiUniversityofTechnology)RelationshipbetweenstructureandcellularuptakeofpVECpeptidesinplantcells\u25cbMayuHAYASHI,YurieHASHINO,MasahiroMIYASHITAandHisashiMIYAGAWA(GraduateSchoolofAgriculture,KyotoUniversity)Crystalstructureanalysisandinvestigationofthealternativematerialsoflonggu(FossiliaOssisMastodi)inherbalmedicineprescription\u25cbYuKUROZUMI,JunjiYAMAKAWA,KazukiOGURI,KyokoTAKAHASHI,MasayaKAWASE(OkayamaUniv.,OsakaUniv.,NagahamaBio-tecUniv.)Computationalstudyofisomerizationreactionrouteoftheasparticacid\u25cbShuichiFUKUYOSHI1,TomokiNAKAYOSHI1,OhgiTAKAHASHI2,AkifumiODA3,4(1InstituteofMedical,PharmaceuticalandHealthSciences,KanazawaUniversity.2TohokuMedicalandPharmaceuticalUniversity.3FacultyofPharmacyMeijoUniversity.4InstituteforProteinResearch,OsakaUniversity)Eigenvectorofmolecularmatrixandatomicanvironmentofmolecule\u25cbKouheiMURAKAMI,TetsuoKATSURAGI,YoshimasaTAKAHASHI(ToyohashiUniversityoftechnology)\/\/\/\/\/Activities\/\/\/\/\/\uff1c\u4f1a\u544a\uff1e\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u30d5\u30a9\u30fc\u30e9\u30e02017\u300cPPI\u963b\u5bb3\u3092\u30bf\u30fc\u30b2\u30c3\u30c8\u3068\u3059\u308b\u4e2d\u5206\u5b50\u533b\u85ac\u958b\u767a\u6226\u7565\u300d\u4e3b\u50ac:\u65e5\u672c\u85ac\u5b66\u4f1a\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u90e8\u4f1a\u5354\u8cdb:\u65e5\u672c\u5316\u5b66\u4f1a\u3001\u65e5\u672c\u8fb2\u82b8\u5316\u5b66\u4f1a\uff08\u7533\u8acb\u4e2d\uff09\u4f1a\u671f:2017\u5e746\u670816\u65e5(\u91d1)\u4f1a\u5834:\u65e5\u672c\u85ac\u5b66\u4f1a\u9577\u4e95\u8a18\u5ff5\u9928B2\u968e\u9577\u4e95\u8a18\u5ff5\u30db\u30fc\u30eb\uff08\u3012150-0002\u6771\u4eac\u90fd\u6e0b\u8c37\u533a\u6e0b\u8c372-12-15\uff09\u30d5\u30a9\u30fc\u30e9\u30e02017\u30db\u30fc\u30e0\u30da\u30fc\u30b8\uff1ahttp:\/\/www.qsarj.org\/forum2017\/index.html\u958b\u50ac\u8da3\u65e8\uff1a\u8fd1\u5e74\u306e\u30aa\u30df\u30c3\u30af\u30b9\u7814\u7a76\u306e\u9032\u5c55\u306b\u3088\u308a\u3001\u5f93\u6765\u306e\u5358\u4e00\u5275\u85ac\u6a19\u7684\u306b\u5bfe\u3059\u308b\u5275\u85ac\u30a2\u30d7\u30ed\u30fc\u30c1\u306b\u52a0\u3048\u3066\u3001\u751f\u4f53\u5185\u306e\u6a5f\u80fd\u767a\u73fe\u306b\u95a2\u4e0e\u3059\u308b\u591a\u304f\u306e\u86cb\u767d\u8cea\u9593\u76f8\u4e92\u4f5c\u7528\uff08PPI)\u3092\u5275\u85ac\u306e\u6a19\u7684\u3068\u6349\u3048\u308b\u6d41\u308c\u304c\u52a0\u901f\u3057\u3066\u3044\u308b\u3002PPI\u306e\u754c\u9762\u306f\u591a\u304f\u306e\u5834\u5408\u3001\u5e73\u5766\u3067\u758e\u6c34\u7684\u306a\u74b0\u5883\u306b\u3042\u308a\u3001\u4f4e\u5206\u5b50\u306e\u963b\u5bb3\u5264\u3092\u898b\u3064\u3051\u308b\u306e\u304c\u56f0\u96e3\u306a\u5834\u5408\u304c\u591a\u3044\u3002\u305d\u3053\u3067\u4e2d\u5206\u5b50\u30b5\u30a4\u30ba\uff08\u5206\u5b50\u91cf500\u4ee5\u4e0a\uff09\u306edruggable\u306aPPI\u963b\u5bb3\u5264\u306e\u63a2\u7d22\u306b\u95a2\u5fc3\u304c\u96c6\u307e\u3063\u3066\u3044\u308b\u3002\u672c\u30d5\u30a9\u30fc\u30e9\u30e0\u3067\u306f\u3001\u76f8\u4e92\u4f5c\u7528\u754c\u9762\u306e\u89e3\u6790\u306b\u6b20\u304b\u305b\u306a\u3044\u69cb\u9020\u751f\u7269\u5b66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56a\u76ee\u30013\u756aONNHNNNHONONH2NNHONONH2NN\u76ee\u306e\u30a2\u30c7\u30ce\u30b7\u30f3\u3092\u7f6e\u63db\u3057\u305f2-5AHOOHHOOHOH\u8a98\u5c0e\u4f53\uff08ppp5\u2032A2\u2032p5\u2032I2\u2032p5\u2032A,inosine(I)1-deazaadenosine(c1A)cordycepin(3&#8242;-dA)ppp5\u2032A2\u2032p5\u2032A2\u2032p5\u2032I\uff09\u3067\u306f\u3001\u5929\u7136\u578b2-5A\u3068\u540c\u7b49\u306e\u7d50\u5408\u80fd\u529b\u3092\u6709\u3059\u308b\u3053Fig.3\u4fee\u98fe\u30a2\u30c7\u30ce\u30b7\u30f3\u8a98\u5c0e\u4f53\u306e\u69cb\u9020\u3068\u304c\u5224\u3063\u3066\u3044\u308b\u3002\u3053\u308c\u30893\u3064\u306e2-5A\u8a98\u5c0e\u4f53\u306e\u4e2d\u3067\u306f\u3001ppp5\u2032A2\u2032p5\u2032A2\u2032p5\u2032I\u304c\u5929\u7136\u578b2-5A\u3068\u540c\u7b49\u306e\u7d50\u5408\u80fd\u3092\u6709\u3059\u308b\u304c\u3001RNaseL\u6d3b\u6027\u5316\u80fd\u306f10000\u500d\u6e1b\u5f31\u3059\u308b\u30021\u756a\u76ee\u306e\u30a2\u30c7\u30ce\u30b7\u30f3\u3001\u7279\u306bN-6\u4f4d\u30a2\u30df\u30ce\u57fa\u306fRNaseL\u3068\u306e\u7d50\u5408\u306b\u30013\u756a\u76ee\u306e\u30a2\u30c7\u30ce\u30b7\u30f3\u306fRNaseL\u306e\u6d3b\u6027\u5316\u306b\u91cd\u8981\u3067\u3042\u308b[8,9]\u3053\u3068\u304c\u793a\u3055\u308c\u3066\u3044\u308b(Fig.3,4)\u3002\u3055\u3089\u306b1\u756a\u76ee\u306e\u30a2\u30c7\u30ce\u30b7\u30f3\u30921-\u30c7\u30a2\u30b6\u30a2\u30c7\u30ce\u30b7\u30f3(c1A)\u306b\u5909\u63db\u3057\u305f2-5A\u8a98\u5c0e\u4f53(p5\u2032(c1A)2\u2032p5\u2032A2\u2032p5\u2032A)\u3067\u3082\u540c\u69d8\u306bRNaseL\u7d50\u5408\u80fd\u529b\u306e\u4f4e\u4e0b[10]\u304c\u78ba\u8a8d\u3055\u308c\u3066\u3044\u308b\u30022-5A\u306e\u7cd6\u90e8\u6c34\u9178\u57fa\u306e\u91cd\u8981\u6027\u306b\u3064\u3044\u3066\u3082\u5831\u544a\u3055\u308c\u3066\u3044\u308b\u30023\u2032-\u30c7\u30aa\u30ad\u30b7\u30a2\u30c7\u30ce\u30b7\u30f3\uff083\u2032dA;cordycepin\uff09\u3092\u7528\u3044\u3066\u30015\u2032-\u672b\u7aef\u5074\u304b\u30891\u756a\u76ee\u306e\u7cd6\u90e83\u2032-\u6c34\u9178\u57fa\u3092\u9664\u53bb\u3057\u305f2-5A\u8a98\u5c0e\u4f53\uff08ppp5\u2032(3\u2032dA)2\u2032p5\u2032A2\u2032p5\u2032A\uff09\u3067\u306f\u3001\u5929\u7136\u578b2-5A\u3068\u307b\u307c\u540c\u7b49\u306eRNaseL\u7d50\u5408\u80fd\u529b\u3092\u6709\u3059\u308b\u3082\u306e\u306e\u3001RNaseL\u306e\u6d3b\u6027\u5316\u80fd\u306f3\u500d\u4f4e\u4e0b\u3059\u308b\u3002\u3057\u304b\u3057\u30012\u756a\u76ee\u306e\u7cd6\u90e83\u2032-\u6c34\u9178\u57fa\u3092\u9664\u53bb\u3057\u305f\u8a98\u5c0e\u4f53\uff08ppp5\u2032A2\u2032p5\u2032(3\u2032dA)2\u2032p5\u2032A\uff09\u3067\u306f\u3001\u7d50\u5408\u80fd\u529b\u306e\u4f4e\u4e0b\u3068500-1000\u500d\u306e\u91cd\u5927\u306aRNaseL\u6d3b\u6027\u5316\u80fd\u306e\u4f4e\u4e0b\u304c\u89b3\u5bdf\u3055\u308c\u3066\u3044\u308b[11]\u3002\u4e0a\u8a18\u7d50\u679c\u304b\u3089\u3001RNaseL\u306e\u7d50\u5408\u306b\u306f5\u2032-\u672b\u7aef\u306e\u30a2\u30c7\u30cb\u30f3\u5869\u57fa\u304c\u4e0d\u53ef\u6b20\u3067\u3042\u308b\u3053\u3068\u3001Fig.42-5A(5)\u306e\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u6d3b\u6027\u5316\u306b\u306f5\u2032-\u672b\u7aef\u30e2\u30ce\u30ea\u30f3\u9178\u57fa\u30013\u3064\u4ee5\u4e0a\u306e\u30a2\u30c7\u30ce\u30b7\u30f3\u30cc\u30af\u30ec\u30aa\u30c1\u30c9\u30012\u2032,5\u2032-\u30db\u30b9\u30db\u30b8\u30a8\u30b9\u30c6\u30eb\u7d50\u5408\u30015\u2032-\u672b\u7aef\u304b\u30892\u756a\u76ee\u306e\u30a2\u30c7\u30ce\u30b7\u30f3\u306e3\u2032-\u6c34\u9178\u57fa\u30015&#8242;-\u672b\u7aef\u304b\u30893\u756a\u76ee\u306e\u30a2\u30c7\u30cb\u30f3\u5869\u57fa\u304c\u91cd\u8981\u3067\u3042\u308b\u3053\u3068\u304c\u660e\u3089\u304b\u3068\u306a\u3063\u3066\u3044\u308b(Fig.4)\u3002\u4e00\u65b9\u3001P.F.Torrence\u3089\u306b\u3088\u308a8-\u30d6\u30ed\u30e2\u30a2\u30c7\u30ce\u30b7\u30f3(br8A)\u3092\u5c0e\u5165\u3057\u305f2-5A\u8a98\u5c0e\u4f53\u304c\u5404\u7a2e\u5408\u6210\u3055\u308c\u3001\u305d\u306e\u4e2d\u30678-\u30d6\u30ed\u30e2\u30a2\u30c7\u30ce\u30b7\u30f3\u304c5\u2019-\u672b\u7aef\u304b\u3089\u6570\u3048\u30663\u756a\u76ee\u306e\u4f4d\u7f6e\u306b\u5c0e\u5165\u3055\u308c\u305fpppApAp(br8A)\u306b\u5f37\u3044RNaseL\u6d3b\u6027\u5316\u80fd\u304c\u898b\u51fa\u3055\u308c\u3066\u3044\u308b\u3002\u30cc\u30af\u30ec\u30aa\u30b7\u30c9\u3092\u7528\u3044\u305f\u7814\u7a76\u3067\u3001\u30a2\u30c7\u30ce\u30b7\u30f38\u4f4d\u306b\u30d0\u30eb\u30ad\u30fc\u306a\u7f6e\u63db\u57fa\u3092\u5c0e\u5165\u3059\u308b\u3068syn-\u914d\u5ea7\u304c\u512a\u5148\u3059\u308b\u3053\u3068\u306f\u3088\u304f\u77e5\u3089\u308c\u3066\u3044\u308b\u30023\u756a\u76ee\u306e\u30a2\u30c7\u30ce\u30b7\u30f3\u304csyn-\u914d\u5ea7\u3092\u3068\u308a\u3084\u3059\u304f\u3057\u305f\u3053\u3068\u304c\u6d3b\u6027\u5316\u306e\u5897\u5f37\u306b\u95a2\u4e0e\u3057\u3066\u3044\u308b\u3082\u306e\u3068\u8003\u3048\u3089\u308c\u305f\u3002\u305d\u3053\u3067\u3001\u6211\u3005\u306f\u5148\u305a2-5A\u306e3\u756a\u76ee\u306e\u30a2\u30c7\u30ce\u30b7anti-formsyn-form\u30f3\u304csyn-\u914d\u5ea7\u3092\u3068\u308b\u3053\u3068\u3067RNaseL\u3092\u6d3b\u6027\u5316\u3057NH2NNNH2NNR=CH3orBrR\u3066\u3044\u308b\u304b\u3069\u3046\u304b\u5316\u5b66\u7684\u624b\u6cd5\u3092\u7528\u3044\u3066\u78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