{"id":131,"date":"2016-04-04T12:43:45","date_gmt":"2016-04-04T03:43:45","guid":{"rendered":"https:\/\/sar.pharm.or.jp\/?p=131"},"modified":"2018-12-10T12:44:08","modified_gmt":"2018-12-10T03:44:08","slug":"sarnews-no-30","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/sar.pharm.or.jp\/en\/sarnews-no-30\/","title":{"rendered":"SARNews No.30"},"content":{"rendered":"<p><a href=\"https:\/\/sar.pharm.or.jp\/wp-content\/uploads\/2018\/09\/SARNews_30.pdf\">SARNews_30<\/a><\/p>\n<p>SARNewsNo.30(Apr.2016)\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u90e8\u4f1a\u30fb\u30cb\u30e5\u30fc\u30b9\u30ec\u30bf\u30fc<1April,2015>SARNewsNo.30\u300c\u76ee\u6b21\u300d\/\/\/\/\/Perspective\/Retrospective\/\/\/\/\/\u96e3\u6cbb\u6027\u63bb\u75d2\u75c7\u6cbb\u7642\u85ac\u30ca\u30eb\u30d5\u30e9\u30d5\u30a3\u30f3\u306e\u7814\u7a76\u958b\u767a\u9577\u702c\u535a\u3001\u6c93\u6751\u61b2\u6a39\u00b7\u00b7\u00b72\u7cd6\u5c3f\u75c5\u6cbb\u7642\u85ac\u30c6\u30cd\u30ea\u30b0\u30ea\u30d7\u30c1\u30f3\u306e\u5275\u88fd~DPP-4\u306eS2\u62e1\u5f35\u30b5\u30a4\u30c8\u306b\u4f5c\u7528\u30593\u963b\u5bb3\u5264\u306e\u5275\u88fd\u7814\u7a76~\u8d64\u661f\u6587\u5f66\u3001\u934b\u91ce\u6d77\u9999\u00b7\u00b7\u00b78\u75db\u98a8\u30fb\u9ad8\u5c3f\u9178\u8840\u75c7\u6cbb\u7642\u85ac\u30d5\u30a7\u30d7\u30ad\u30bd\u30b9\u30bf\u30c3\u30c8\u306e\u5275\u85ac\u7814\u7a76\u3092\u632f\u308a\u8fd4\u3063\u3066\u8fd1\u85e4\u53f2\u90ce\u00b7\u00b7\u00b716\/\/\/\/\/SARPresentationAward\/\/\/\/\/2015\u5e74\u5ea6\u9078\u8003\u7d50\u679c\u306b\u3064\u3044\u3066\u00b7\u00b7\u00b724\u53d7\u8cde\u30b3\u30e1\u30f3\u30c8\u00b7\u00b7\u00b725\u6388\u8cde\u8b1b\u6f14\u8981\u65e8\u00b7\u00b7\u00b727\/\/\/\/\/Activities\/\/\/\/\/\u304f\u4f1a\u544a\uff1e\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u30d5\u30a9\u30fc\u30e9\u30e02016\u300c\u5206\u5b50\u6a19\u7684\u85ac\u306e\u5275\u751f1\u30b2\u30ce\u30e0\u5275\u85ac\u306b\u304a(3\u76ee\u306e\u3064(\u3069)\u308d\u300d\u00b7\u00b7\u00b733\u7b2c44\u56de\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u30b7\u30f3\u30dd\u30b8\u30a6\u30e0\uff1a\u7b2c31\u56de\u8fb2\u85ac\u30c7\u30b6\u30a4\u30f3\u7814\u7a76\u4f1a\uff08\u5171\u540c\u958b\u50ac\uff09\u00b7\u00b7\u00b7353rdInternationalSymposiumforMedicinalSciences\u00b7\u00b7\u00b737\u304f\u90e8\u4f1a\u5f79\u54e1\u4eba\u4e8b\uff1e\u00b7\u00b7\u00b738\/\/\/\/\/Perspective\/Retrospective\/\/\/\/\/\u96e3\u6cbb\u6027\u63bb\u75d2\u75c7\u6cbb\u7642\u85ac\u30ca\u30eb\u30d5\u30e9\u30d5\u30a3\u30f3\u306e\u7814\u7a76\u958b\u767a\u7b51\u6ce2\u5927\u5b66\u56fd\u969b\u7d71\u5408\u7761\u7720\u533b\u79d1\u5b66\u7814\u7a76\u6a5f\u69cb\u9577\u702c\u535a\u30fb\u6c93\u6751\u61b2\u6a391.\u306f\u3058D\u306b\u4eba\u985e\u306f\u6709\u53f2\u4ee5\u6765s\u30aa\u30d4\u30aa\u30a4\u30c9s\u7279\u306b\u30e2\u30eb\u30d2\u30cd\u3092s\u93ae\u75db\u85ac\u3068\u3057\u3066\u4f7f\u7528\u3057\u3066\u304d\u305f\u304cs\u305d\u306e\u5f37\u529b\u306a\u93ae\u75db\u4f5c\u7528\u3068\u5171\u306b\u85ac\u7269\u4f9d\u5b58\u304c\u9593\u984c\u3068\u306a\u3063\u3066\u3044\u305ft19\u4e16\u7d00\u306b\u30e2\u30eb\u30d2\u30cd\u306e\u69cb\u9020\u304c\u6c7a\u5b9a\u3055\u308c\u308b\u3068s\u305d\u306e\u69cb\u9020\u3092\u5316\u5b66\u4fee\u98fe\u3057s\u4f9d\u5b58\u6027\u3092\u5206\u96e2\u3059\u308b\u8a66\u307f\u304c\u6570\u591a\u304f\u306a\u3055\u308c\u3066\u304d\u305f\u304cs\u4f01\u696ds\u7814\u7a76\u8005\u9054\u306e\u305d\u306e\u3088\u3046\u306a\u52aa\u529b\u306b\u3082\u304b\u304b\u308f\u3089\u305a\u4f9d\u5b58\u6027\u306e\u5206\u96e2\u306f\u9054\u6210\u3055\u308c\u306a\u304b\u3063\u305ft1975\u5e74\u306b\u306f\u5185\u56e0\u6027\u306e\u30aa\u30d4\u30aa\u30a4\u30c9\u30da\u30d7\u30c1\u30c9\u304c20\u7a2e\u985e\u4ee5\u4e0a\u767a\u898b\u3055\u308cs\u3053\u308c\u3089\u306e\u30da\u30d7\u30c1\u30c9\u306f\u5185\u56e0\u6027\u7269\u8cea\u3067z\u308b\u305f\u3081\u4f9d\u5b58\u6027\u306f\u306a\u3044\u3068\u671f\u5f85\u3055\u308c\u305f\u3053\u3068\u304b\u3089s\u6570\u767e\u4ee5\u4e0a\u306b\u304a\u3088\u3076\u985e\u4f3c\u306e\u30aa\u30d4\u30aa\u30a4\u30c9\u30da\u30d7\u30c1\u30c9\u304c\u5408\u6210\u3055\u308c\u305ft\u3057\u304b\u3057s\u591a\u304f\u306e\u7814\u7a76\u8005\u306e\u671f\u5f85\u306b\u53cd\u3057s\u3053\u308c\u3089\u306e\u30da\u30d7\u30c1\u30c9\u306b\u3082\u4f9d\u5b58\u6027\u304cz\u308b\u3053\u3068\u304c\u308f\u304b\u308as\u4e00\u6642s\u30aa\u30d4\u30aa\u30a4\u30c9\u306e\u7814\u7a76\u306f\u53ce\u675f\u3057\u304b\u3051\u305ft\u4e00\u65b9s\u305d\u308c\u307e\u3067\u306e\u7814\u7a76\u304b\u3089s\u3053\u306e\u30aa\u30d4\u30aa\u30a4\u30c9\u304c\u4f5c\u7528\u3059\u308b\u53d7\u5bb9\u4f53\u304c1\u3064\u3067\u306fs\u591a\u7a2e\u591a\u69d8\u306a\u85ac\u7406\u4f5c\u7528\u304c\u8aac\u660e\u4e0d\u53ef\u80fd\u3068\u306a\u308as\u30aa\u30d4\u30aa\u30a4\u30c9\u53d7\u5bb9\u4f53\u3068\u3057\u30663\u3064\u306e\u30bf\u30a4\u30d7\uff08\u00b5s\u03b4s\u03ba)\u304c\u63d0\u6848\u3055\u308c\u308b\u3088\u3046\u306b\u306a\u3063\u305ft\u3055\u3089\u306bs\u85ac\u7269\u4f9d\u5b58\u6027\u304c\u4e3b\u306b\u00b5\u53d7\u5bb9\u4f53\u30bf\u30a4\u30d7\u3092\u4ecb\u3057\u3066\u767a\u73fe\u3059\u308b\u3053\u3068\u304c\u5831\u544a\u3055\u308cs\u00b5\u4ee5\u5916\u306e\u53d7\u5bb9\u4f53s\u7279\u306b\u03ba\u53d7\u5bb9\u4f53\u4f5c\u52d5\u85ac\u306b\u4f9d\u5b58\u6027\u306e\u306a\u3044\u93ae\u75db\u85ac\u3068\u3057\u3066\u5927\u304d\u306a\u671f\u5f85\u304c\u304b\u304b\u308b\u3088\u3046\u306b\u306a\u308as\u71be\u70c8\u306a\u03ba\u4f5c\u52d5\u85ac\u306e\u958b\u767a\u7af6\u4e89\u304c\u958b\u59cb\u3055\u308c\u305ft\u3053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Eyr---sD)\u30b5\u30a4\u30c8\u306e8Tu)',\u3068\u540c\u7a0b\u5ea6\u306e\u30a8\u30cd\u30eb\u30ae\u30fc\u7684\u5bc4\u4e0e\u304cz\u308bt\u5f8c\u8ff0\u306e\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u304b\u3089\u3082\u8aac\u660e\u3055\u308c\u308b\u901a\u308asD)\u62e1\u5f35\u30b5\u30a4\u30c8\u3068\u306e\u7d50\u5408\u306f\u30c6\u30cd\u30ea\u30b0\u30ea\u30d7\u30c1\u30f3\u306e\u963b\u5bb3\u6d3b\u6027\u5411\u4e0a\u306b\u91cd\u8981\u3067z\u3063\u305ft\u56f34.\u30c6\u30cd\u30ea\u30b0\u30ea\u30d7\u30c1\u30f3\u3068DPP-4\u306e\u5468\u8fba\u30a2\u30df\u30ce\u9178\u6b8b\u57fa\u3068\u306e\u76f8\u4e92\u4f5c\u7528\u30a8\u30cd\u30eb\u30ae\u30fc\u4e2d\u6bb5\u306f\u30d5\u30a1\u30f3\u30c7\u30eb\u30ef\u30fc\u30eb\u30b9\u76f8\u4e92\u4f5c\u7528s\u4e0b\u6bb5\u306f\u9759\u96fb\u76f8\u4e92\u4f5c\u7528\uff08\u8131\u6eb6\u5a92\u306e\u5bc4\u4e0e\u3092\u542b\u3080)\u3092\u793a\u3057s\u4e0a\u6bb5\u306f2\u3064\u306e\u76f8\u4e92\u4f5c\u7528\u306e\u548c\u3092\u793a\u3059t3.S2\u62e1\u5f35\u30b5\u30a4\u30c8\u306b\u95a2\u3059\u308b\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a23.1\u30d7\u30ed\u30ea\u30f3rn\u4e0a\u306e\u7f6e\u63db\u57fa\u5909\u63db\u30d7\u30ed\u30ea\u30f3c\u4f4d\u4e0a\u306e\u7f6e\u63db\u57fa\u5909\u63db\u3068\u30d2\u30c85AA-4\u963b\u5bb3\u6d3b\u6027\u306e\u76f8\u9593\u3092\u8868(\u306b\u793a\u3059I4,,Jt\u307e\u305as\u7121\u7f6e\u63db\u306e\u5316\u5408\u72693\u306f,-\u30b7\u30a2\u30ce-)-\u30d4\u30ea\u30b8\u30eb\u4f53)\u306b\u6bd4\u3079\u3066\u963b\u5bb3\u6d3b\u6027\u304c(\/)'\u306b\u6e1b\u5f31\u3057\u305ft\u307e\u305fs\u30d9\u30f3\u30b8\u30eb\u57fa\u306b\u7f6e\u63db\u3059\u308b\u3068\u5316\u5408\u7269)\u3088\u308a\u30825AA-4\u963b\u5bb3\u6d3b\u6027\u304c\u6e1b\u5f31\u3057\u305f(\u5316\u5408\u72694)t\u305d\u306e\u4e00\u65b9\u3067\u30d4\u30da\u30ea\u30b8\u30f3s\u30e2\u30eb\u30db\u30ea\u30f3sN-\u30e1\u30c1\u30eb\u30d4\u30da\u30e9\u30b8\u30f3\u306b\u7f6e\u63db\u3059\u308b\u3068\u6d3b\u6027\u304c\u7dad\u6301\u307e\u305f\u306f\u5411\u4e0a\u3057\u305f(\u5316\u5408\u7269,,-,.)t\u30d7\u30ed\u30ea\u30f3c\u4f4d\u4e0a\u306e\u30d4\u30da\u30ea\u30b8\u30f3s\u30e2\u30eb\u30db\u30ea\u30f3s\u30d4\u30da\u30e9\u30b8\u30f3\u306fD)\u62e1\u5f35\u30b5\u30a4\u30c8\u3092\u69cb\u6210\u3059\u308bAQO3,.\u306849-e\u76f8\u4e92\u4f5c\u7528\u3092\u5f62\u6210\u3059\u308b\u3082\u306e\u3068\u8003\u3048\u3089\u308c\u308bt\u3053\u306e\u4e2d\u304b\u3089\u7f6e\u63db\u57fa\u5c0e\u5165\u304c\u5bb9\u6613\u306a\u30d4\u30da\u30e9\u30b8\u30f3\u3092\u9078\u629e\u3057\u3066\u6d3b\u6027\u306e\u5411\u4e0a\u3092\u76ee\u6307\u3057\u305ft\u30d4\u30da\u30e9\u30b8\u30f3\u4e0a\u306b\u30d5\u30a7\u30cb\u30eb\u57fa\u3092\u5c0e\u5165\u3059\u308b\u3068\u6d3b\u6027\u304c\u5411\u4e0a\u3057\u305f\u304c(\u5316\u5408\u7269\/)s\u30d9\u30f3\u30b8\u30eb\u57fa\u306e\u3088\u3046\u306a\u30d5\u30ec\u30ad\u30b7\u30d6\u30eb\u306a\u82b3\u9999\u74b0\u3092\u5c0e\u5165\u3057\u3066\u3082\u6d3b\u6027\u306b\u306f\u5f71\u97ff\u3057\u306a\u3044(\u5316\u5408\u72690)t\u5316\u5408\u7269\/\u306e\u6d3b\u6027\u5411\u4e0a\u306fs\u30d4\u30da\u30e9\u30b8\u30f3\u306b\u76f4\u63a5\u7d50\u5408\u3059\u308b\u3053\u3068\u3067\u56fa\u5b9a\u5316\u3055\u308c\u305f\u82b3\u9999\u74b0\u304cAQO3,.\u3068e-e\u76f8\u4e92\u4f5c\u7528\u3092\u5f62\u6210\u3059\u308b\u305f\u3081\u3068\u8003\u3048\u3066\u3044\u308bt\u3055\u3089\u306b\u30d5\u30a7\u30cb\u30eb\u57fa\u306e\u30d1\u30e9\u4f4d\u306b\u30cb\u30c8\u30ed\u57fa\u3092\u5c0e\u5165\u3059\u308b\u3068\u6d3b\u6027\u304c\u5927\u304d\u304f\u5411\u4e0a\u3057s\u7aef\u7dd2\u5316\u5408\u7269\u3067z\u308bNFA-5AA.)\/\u3068\u540c\u7a0b\u5ea6\u306e\u963b\u5bb3\u6d3b\u6027\u3092\u793a\u3057\u305f(\u5316\u5408\u7269(')t\u307e\u305fs)-\u30d4\u30ea\u30b8\u30eb\u57fa\u306b\u7f6e\u63db\u3057\u3066\u3082\u6d3b\u6027\u304c\u5411\u4e0a\u3057(\u5316\u5408\u7269(()s,-\u30b7\u30a2\u30ce-)-\u30d4\u30ea\u30b8\u30eb\u57fa\u306b\u7f6e\u63db\u3059\u308b\u3068\u3055\u3089\u306b\u6d3b\u6027\u304c\u5411\u4e0a\u3057\u305f(\u5316\u5408\u7269())t\u30d4\u30da\u30e9\u30b8\u30f3\u3092\u30d4\u30da\u30ea\u30b8\u30f3\u306b\u5909\u63db\u3057\u3066\u3082\u6d3b\u6027\u304c\u7dad\u6301\u3055\u308c\u305f(\u5316\u5408\u7269(3)t\u3053\u308c\u306fs\u5316\u5408\u7269('\u3068\u540c\u69d8\u306b\u30d4\u30da\u30ea\u30b8\u30f3\u4e0a\u306e\u30d5\u30a7\u30cb\u30eb\u57fa\u304cAQO3,.\u3068e-e\u76f8\u4e92\u4f5c\u7528\u3092\u5f62\u6210\u3059\u308b\u3053\u3068\u3092\u793a\u5506\u3057\u3066\u3044\u308bt\u8868(%\u30d7\u30ed\u30ea\u30f3c\u4f4d\u4e0a\u7f6e\u63db\u57fa\u306e\u6700\u9069\u5316compoundXDPP-4inhibitioncompoundXDPP-4inhibition3.2\u30d4\u30da\u30e9\u30b8\u30f3\u4e0a\u306e\u82b3\u9999\u74b0\u306e\u6700\u9069v\u30d7\u30ed\u30ea\u30f3c\u4f4d\u4e0a\u306e\u30d4\u30da\u30e9\u30b8\u30f3\u307e\u305f\u306f\u30d4\u30da\u30ea\u30b8\u30f3\u4e0a\u306b\u4e8c\u74b0\u5f0f\u8907\u7d20\u74b0\u3092\u7f6e\u63db\u3057\u305f\u5316\u5408\u7269\u306e5AA-4\u963b\u5bb3\u6d3b\u6027\u3092\u8868)\u306b\u793a\u3057\u305fI-,.Jt)-\u30ad\u30ce\u30ea\u30eb\u4f53(4\u306f)-\u30d4\u30ea\u30b8\u30eb\u4f53((\u3068\u540c\u7b49\u306e\u6d3b\u6027\u3092\u6709\u3057\u3066\u3044\u305f\u304cs4-\u30ad\u30ce\u30ea\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himpanzees,EurJPharmacol.,250(3),455-60(1993).[7]Osada,Y.,Tsuchimoto,M.,Fukushima,H.,Takahashi,K.,Kondo,S.,Hasegawa,M.,Komoriya,K.Hypouricemiceffectofthenovelxanthineoxidaseinhibitor,TEI-6720,inrodents,EurJPharmacol.241(2-3),183-8(1993).\/\/\/\/\/SARPresentationAward\/\/\/\/\/<SARPresentationAward\u306b\u3064\u3044\u3066>\u300cSARPresentationAward\u300d\u306f\u3001\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u30b7\u30f3\u30dd\u30b8\u30a6\u30e0\u306b\u304a\u3051\u308b\u82e5\u624b\u7814\u7a76\u8005\u306e\u767a\u8868\u3092\u5968\u52b1\u3057\u3001\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u7814\u7a76\u306e\u767a\u5c55\u3092\u4fc3\u9032\u3059\u308b\u305f\u3081\u30012010\u5e74\u5ea6\u306b\u5275\u8a2d\u3055\u308c\u305f\u3002\u5f53\u521d\u306f\u5fdc\u52e2\u5236\u3068\u3057\u3066\u5be9\u67fb\u5bfe\u8c61\u8b1b\u6f14\u306e\u52e2\u96c6\u3092\u884c\u3063\u305f\u30022012\u5e74\u5ea6\u304b\u3089\u306f\u3001\u6b63\u5f0f\u540d\u79f0\u3092\u300c\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u30b7\u30f3\u30dd\u30b8\u30a6\u30e0\u512a\u79c0\u767a\u8868\u8cde\u300d(\u82f1\u8a9e\u8868\u8a18SARPresentationAward)\u3068\u5b9a\u3081\u3001\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u30b7\u30f3\u30dd\u30b8\u30a6\u30e0\u306b\u304a\u3051\u308b45\u6b73\u4ee5\u4e0b\u306e\u767a\u8868\u8005(\u767b\u58c7\u8005)\u306b\u3088\u308b\u5168\u3066\u306e\u4e00\u822c\u8b1b\u6f14(\u53e3\u982d\u767a\u8868)\u3092\u9078\u8003\u5bfe\u8c61\u3068\u3059\u308b\u3053\u3068\u3068\u3057\u305f\u3002<2015\u5e74\u5ea6\u9078\u8003\u7d50\u679c\u306b\u3064\u3044\u3066>\u7b2c43\u56de\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u30b7\u30f3\u30dd\u30b8\u30a6\u30e0\u300c\u512a\u79c0\u767a\u8868\u8cde\u300d\u53d7\u8cde\u8005\u306e\u9078\u8003\u306b\u3064\u3044\u3066\u306f\u3001\u5be9\u67fb\u54e1\u304b\u3089\u63d0\u51fa\u9802\u3044\u305f\u5be9\u67fb\u7968\u306e\u96c6\u8a08\u7d50\u679c\u3092\u3082\u3068\u306b\u3001\u53bb\u308b1\u67085\u65e5(\u706b)\u306b\u5927\u962a\u5927\u5b66\u4e2d\u4e4b\u5cf6\u30bb\u30f3\u30bf\u30fc\u3067\u958b\u50ac\u3055\u308c\u305f\u5e73\u621027\u5e74\u5ea6\u7b2c4\u56de\u5e38\u4efb\u5e79\u4e8b\u4f1a\u306b\u304a\u3044\u3066\u3001\u5225\u9014\u5b9a\u3081\u305f\u8a55\u4fa1\u57fa\u6e96\u306b\u3082\u3068\u3065\u3044\u3066\u5354\u8b70\u304c\u884c\u308f\u308c\u3001\u9078\u8003\u5bfe\u8c61\u8b1b\u6f14\u306e\u3046\u3061\u3001\u8a55\u70b9\u304c\u4e0a\u4f4d\u306e3\u540d\u3092\u53d7\u8cde\u5019\u88dc\u8005\u3068\u3057\u3066\u9078\u51fa\u3057\u305f2015\u5e74\u5ea6\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u30b7\u30f3\u30dd\u30b8\u30a6\u30e0\u512a\u79c0\u767a\u8868\u8cde\u9577\u9580\u77f3\u9cf4(\u6771\u4eac\u5927\u5b66\u5927\u5b66\u9662\u5de5\u5b66\u7cfb\u7814\u7a76\u79d1)\u6e05\u7530\u6cf0\u81e3(\u5317\u91cc\u5927\u5b66\u85ac\u5b66\u90e8)\u4f50\u5c71\u7f8e\u7d17(\u6771\u4eac\u5927\u5b66\u5927\u5b66\u9662\u85ac\u5b66\u7cfb\u7814\u7a76\u79d1)\u53d7\u8cde\u8005\u306e\u767a\u8868\u306f\u672c\u30cb\u30e5\u30fc\u30b9\u30ec\u30bf\u30fc\u306b\u304a\u3051\u308b\u8a8c\u4e0a\u767a\u8868\u3068\u3057\u3001\u53d7\u8cde\u8005\u306b\u306f\u5225\u9014\u90e8\u4f1a\u9577\u540d\u3067\u6388\u8cde\u901a\u77e5\u3092\u9001\u4ed8\u3059\u308b\u3068\u3068\u3082\u306b\u53d7\u8cde\u306e\u8afe\u5426\u3092\u78ba\u8a8d\u3057\u3001\u8868\u5f70\u72b6\u3068\u526f\u8cde(\u56f3\u66f8\u5238)\u3092\u8d08\u5448\u3057\u305f\u3002\u306a\u304a\u3001\u5be9\u67fb\u306b\u3042\u305f\u3063\u3066\u306e\u89b3\u70b9\u3068\u8a55\u4fa1\u57fa\u6e96\u3092\u4ee5\u4e0b\u306b\u4ed8\u3059\u3002\u5be9\u67fb\u306e\u89b3\u70b9\u3068\u8a55\u4fa1\u57fa\u6e96:(5:\u5927\u5909\u512a\u308c\u3066\u3044\u308b4:\u512a\u308c\u3066\u3044\u308b3:\u826f\u30442:\u6539\u5584\u304c\u5fc5\u8981\u3067\u3042\u308b1:\u5927\u3044\u306b\u6539\u5584\u304c\u5fc5\u8981\u3067\u3042\u308b)a)\u8b1b\u6f14\u8981\u65e8:\u8b1b\u6f14\u8981\u65e8\u306f\u767a\u8868\u5185\u5bb9\u3092\u53cd\u6620\u3057\u3066\u9069\u5207\u306b\u4f5c\u6210\u3055\u308c\u3066\u3044\u308b\u304b\u3002b)\u8b1b\u6f14\u8cc7\u6599:\u30b9\u30e9\u30a4\u30c9\u306f\u5c02\u9580\u9818\u57df\u306e\u7570\u306a\u308b\u53c2\u52a0\u8005\u306b\u3082\u5206\u308a\u3084\u3059\u304f\u3001\u898b\u6613\u304f\u3001\u304b\u3064\u767a\u8868\u6642\u9593\u306b\u898b\u5408\u3063\u3066\u9069\u5207\u306b\u4f5c\u6210\u3055\u308c\u3066\u3044\u308b\u304b\u3002c)\u7814\u7a76\u306e\u306d\u3089\u3044:\u7814\u7a76\u306e\u80cc\u666f\u3068\u76ee\u7684\u3001\u5148\u884c\u7814\u7a76\u3068\u306e\u95a2\u4fc2\u3001\u7814\u7a76\u306e\u65b0\u898f\u6027\u3042\u308b\u3044\u306f\u6709\u7528\u6027\u304c\u660e\u78ba\u306b\u306a\u3063\u3066\u3044\u308b\u304b\u3002d)\u8ad6\u7406\u69cb\u6210\u306e\u5408\u7406\u6027:\u7814\u7a76\u65b9\u6cd5\u304c\u9069\u5207\u3067\u3042\u308b\u304b\u3001\u9069\u5207\u306a\u6587\u732e\u8cc7\u6599\u3001\u30c7\u30fc\u30bf\u306b\u57fa\u3065\u3044\u3066\u8b70\u8ad6\u304c\u9032\u3081\u3089\u308c\u3066\u3044\u308b\u304b\u3002\u8003\u5bdf\u30fb\u7d50\u8ad6\u306f\u59a5\u5f53\u304b\u3002e)\u8cea\u7591\u5fdc\u7b54:\u8cea\u9593\u7b49\u306b\u5bfe\u3057\u3001\u7684\u78ba\u306a\u5fdc\u7b54\u30fb\u8b70\u8ad6\u304c\u306a\u3055\u308c\u305f\u304b\u3002\u6d3b\u767a\u306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\u90e8\u6f14\u984cAmethodforannotatingchemicalfeaturearoundproteintowardligand-binding-siteprediction,basedon3-dimensionaldistributionfunction\u3053\u306e\u5ea6\u306fs\u7b2c43\u56de\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u30b7\u30f3\u30dd\u30b8\u30a6\u30e0\u306e\u512a\u79c0\u767a\u8868\u8cde\u306b\u9078\u3093\u3067\u3044\u305f\u00b5\u3051\u307e\u3057\u305f\u3053\u3068s\u5927\u5909\u5149\u6804\u306b\u5b58\u3058\u307e\u3059t\u8a55\u4fa1\u3092\u3057\u3066\u304f\u00b5\u3055\u3044\u307e\u3057\u305f\u5148\u751f\u65b9s\u307e\u305f\u65e5\u672c\u85ac\u5b66\u4f1a\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u90e8\u4f1a\u306e\u8af8\u5148\u751f\u65b9\u306bs\u3053\u306e\u5834\u3092\u501f\u308a\u3066\u539a\u304f\u5fa1\u793c\u7533\u3057\u4e0a\u3052\u307e\u3059t\u307e\u305fs\u672c\u7814\u7a76\u3092\u9032\u3081\u308b\u306bz\u305f\u3063\u3066\u3054\u6307\u5c0e\u3092\u8cdc\u308as\u69d8u\u306a\u5834\u9762\u3067\u652f\u3048\u3066\u3044\u305f\u00b5\u304d\u307e\u3057\u305f\u7af9\u7530\u30fc\u5fd7\u9df9\u771f\u7531\u5b50\u6559\u6388s\u305d\u3057\u3066\u5317\u91cc\u5927\u5b66\u85ac\u5b66\u90e8\u751f\u7269\u5206\u5b50\u8a2d\u8a08\u5b66\u6559\u5ba4\u306e\u7686\u69d8\u306b\u5fc3\u3088\u308a\u611f\u8b1d\u7533\u3057\u4e0a\u3052\u307e\u3059t\u672c\u7814\u7a76\u3067\u767a\u8868\u3057\u305f\u624b\u6cd5\u306fs\u8fd1\u5e74\u9700\u8981\u304c\u9ad8\u307e\u3063\u3066\u304d\u305fs\u30bf\u30f3\u30d1\u30af\u8cea\u5468\u308a\u306e\u6c34\u548c\u69cb\u9020\u4e88\u6e2c\u6cd5\u306e\u305f\u3081\u306b\u958b\u767a\u3057\u305f\u624b\u6cd5\u3067\u3057\u305ft\u3053\u306e\u624b\u6cd5\u3067\u306fs3D-RISM\u7406\u8ad6\u3067\u5f97\u3089\u308c\u308b3\u6b21\u5143\u5206\u5e03\u95a2\u6570\u3092\u57fa\u306b\u3057\u3066s\u305d\u306e\u78ba\u7387\u5206\u5e03\u306b\u5f93\u3063\u305f\u4e71\u6570\u3092\u767a\u751f\u3055\u305bs\u6c34\u548c\u69cb\u9020\u3092\u4f5c\u6210\u3059\u308b\u3068\u3044\u3046\u30d7\u30ed\u30c8\u30b3\u30eb\u3092\u7528\u3044\u307e\u3057\u305ft\u305d\u306e\u7d50\u679c\u3068\u3057\u3066s\u5b89\u5b9a\u304b\u3064\u9ad8\u901f\u306bs\u6c34\u548c\u69cb\u9020\u3092\u4e88\u6e2c\u3059\u308b\u624b\u6cd5\u304c\u958b\u767a\u3067\u304d\u305f\u3068\u8003\u3048\u3066\u304a\u308a\u307e\u3059t\u3053\u306e\u30d7\u30ed\u30c8\u30b3\u30eb\u306fs3\u6b21\u5143\u5206\u5e03\u95a2\u6570\u3055\u3048\u5f97\u3089\u308c\u308c\u3070s\u69d8u\u306a\u5206\u5b50\u306b\u5bfe\u3057\u3066\u3082\u5fdc\u7528\u304c\u53ef\u80fd\u306b\u306a\u308a\u307e\u3059t\u73fe\u5728\u306fs\u30c7\u30fc\u30bf\u30d9\u30fc\u30b9\u306b\u4f9d\u5b58\u305b\u305a\u306b\u30ea\u30ac\u30f3\u30c9\u7d50\u5408\u90e8\u4f4d\u306e\u4e88\u6e2c\u304c\u53ef\u80fd\u306b\u306a\u308b\u3088\u3046s\u624b\u6cd5\u3092\u6539\u5584\u3055\u305b\u308b\u3053\u3068\u3092\u8003\u3048\u3066\u304a\u308a\u307e\u3059t\u4eca\u56de\u306e\u53d7\u8cde\u3092\u52b1\u307f\u306bs\u3088\u308a\u4e00\u5c64\u306e\u52aa\u529b\u3092\u3057\u3066s\u85ac\u5b66\u306e\u767a\u5c55\u306b\u3064\u306a\u304c\u308b\u3088\u3046\u9811\u5f35\u308b\u6240\u5b58\u3067\u3059\u306e\u3067s\u4eca\u5f8c\u3068\u3082\u3054\u6307\u5c0e\u306e\u307b\u3069s\u3088\u308d\u3057\u304f\u304a\u9858\u3044\u3044\u305f\u3057\u307e\u3059tKOJ07\u6c0f\u540d\u4f50\u5c71\u7f8e\u7d17\uff08\u3055\u3084\u307e\u307f\u3055)\u6240\u5c5e\u6771\u4eac\u5927\u5b66\u5927\u5b66\u9662\u85ac\u5b66\u7cfb\u7814\u7a76\u79d1\u6f14\u984cStructuralExpansionoftheLipidLigandLysophosphatidylserineBasedontheModelofHydrophobicBindingPocketofG-protein-coupledReceptorGPR34\/LPS1\u3053\u306e\u5ea6\u306fsSARPresentationAward\u306b\u672c\u767a\u8868\u3092\u3054\u9078\u5b9a\u9802\u304dsz\u308a\u304c\u3068\u3046\u3054\u3056\u3044\u307e\u3059t\u672c\u767a\u8868\u306e\u5185\u5bb9\u306fs\u8102\u8cea\u30ea\u30ac\u30f3\u30c9\u3068\u305d\u306e\u53d7\u5bb9\u4f53\u3068\u306e\u8907\u5408\u4f53\u69cb\u9020\u30e2\u30c7\u30ea\u30f3\u30b0\u3092\u6d3b\u7528\u3057\u305f\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u7814\u7a76\u3067\u3059t\u5bfe\u8c61\u306e\u53d7\u5bb9\u4f53\u306f\u514d\u75ab\u7cfb\u3078\u306e\u95a2\u4e0e\u304c\u793a\u5506\u3055\u308c\u3066\u304a\u308as\u672c\u7814\u7a76\u3092\u5229\u7528\u3057\u3066\u5f97\u305f\u30ea\u30ac\u30f3\u30c9\u3092\u7528\u3044\u3066s\u53d7\u5bb9\u4f53\u6a5f\u80fd\u89e3\u660e\u304c\u9032\u3080\u3053\u3068\u3092\u671f\u5f85\u3057\u307e\u3059t\u79c1\u81ea\u8eab\u306fs\u5927\u548c\u7530\u667a\u5f66\u6559\u6388\u306e\u3054\u6307\u5c0e\u306e\u3082\u3068\u3067s\u5316\u5408\u7269\u306e\u6709\u6a5f\u5408\u6210\u3068\u8907\u5408\u4f53\u306e\u69cb\u9020\u30e2\u30c7\u30ea\u30f3\u30b0\u306b\u643a\u308f\u3063\u3066\u3044\u307e\u3059t\u5316\u5408\u7269\u306e\u6d3b\u6027\u8a55\u4fa1\u306f\u6771\u5317\u5927\u5b66\u5927\u5b66\u9662\u85ac\u5b66\u7cfb\u7814\u7a76\u79d1\u306e\u9752\u6728\u6df3\u8ce2\u6559\u6388\u306e\u30b0\u30eb\u30fc\u30d7\u306b\u884c\u3063\u3066\u9802\u3044\u3066\u3044\u307e\u3059t\u307e\u305fs\u8a08\u7b97\u306b\u95a2\u3057\u3066\u306fs\u7523\u696d\u6280\u8853\u7dcf\u5408\u7814\u7a76\u6240\u306e\u5e83\u5ddd\u8cb4\u6b21\u5148\u751f\u306b\u3054\u6307\u5c0e\u9802\u304d\u306a\u304c\u3089\u9032\u3081\u307e\u3057\u305ft\u3053\u306e\u5834\u3092\u501f\u308a\u3066\u6df1\u304f\u611f\u8b1d\u7533\u3057\u4e0a\u3052\u307e\u3059t\u85ac\u3092\u5b66\u3076\u4e2d\u3067sz\u308b\u5316\u5b66\u69cb\u9020\u3092\u6301\u3064\u85ac\u304c\u306a\u305c\u7279\u5b9a\u306e\u4f5c\u7528\u3092\u6301\u3064\u306e\u304bs\u306a\u305c\u305d\u306e\u5316\u5b66\u69cb\u9020\u3067\u306a\u3051\u308c\u3070\u306a\u3089\u306a\u3044\u306e\u304b\u306b\u8208\u5473\u3092\u6301\u3061\u307e\u3057\u305f\u304cs\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u7814\u7a76\u306b\u3088\u308a\u305d\u306e\u7591\u9593\u306b\u30a2\u30d7\u30ed\u30fc\u30c1\u3067\u304d\u308b\u3053\u3068\u306b\u3084\u308a\u304c\u3044\u3092\u611f\u3058\u307e\u3059t\u307e\u305fs\u8a08\u7b97\u306b\u3088\u308b\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u306e\u30e2\u30c7\u30eb\u5316\u3068s\u5b9f\u9a13\u306b\u3088\u308b\u691c\u8a3c\u3068\u3044\u3046\u30b5\u30a4\u30af\u30eb\u3092\u307e\u308f\u3057\u3066s\u85ac\u3092\u5275\u308b\u3053\u3068\u306b\u643a\u308f\u308a\u305f\u304fs\u5b9f\u969b\u306b\u8102\u8cea\u53d7\u5bb9\u4f53\u3068\u3044\u3046\u8208\u5473\u6df1\u3044\u6a19\u7684\u306b\u5bfe\u3057\u3066\u5316\u5408\u7269\u3092\u5275\u88fd\u3067\u304d\u308b\u306e\u306f\u307e\u305f\u3068\u306a\u3044\u6a5f\u4f1a\u3067z\u308b\u3068\u601d\u3063\u3066\u3044\u307e\u3059t\u4eca\u5f8c\u3082s\u5316\u5b66\u69cb\u9020\u3068\u85ac\u306e\u4f5c\u7528\u306e\u95a2\u4fc2\u3092\u77e5\u308b\u3053\u3068s\u5275\u85ac\u306b\u8ca2\u732e\u3067\u304d\u308b\u3053\u3068\u3092\u76ee\u6307\u3057\u305f\u304f\u601d\u3044\u307e\u3059\u304cs\u305d\u306e\u4e2d\u3067\u4eca\u56de\u306e\u53d7\u8cde\u306f\u7814\u7a76\u306e\u52b1\u307f\u306b\u306a\u308as\u975e\u5e38\u306b\u5149\u6804\u3067\u4fa1\u5024z\u308b\u3053\u3068\u306b\u601d\u3044\u307e\u3059t\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u90e8\u4f1a\u306b\u6539\u3081\u3066\u611f\u8b1d\u7533\u3057\u4e0a\u3052\u307e\u3059tKOE11Biophysicalcross-validationinfragmentscreeningoffluorinatedchemicallibrarytowardFBDDusingSPR,ITCand19F-NMR(Sch.ofEng.,Univ.ofTokyo1,DDI,Univ.ofTokyo2,NardInstitute,Ltd.3,Nat.Inst.ofAgrobiol.Sci.,NIAS4,KishidaChemicalCo.,Ltd.5,PharmaDesign,Inc.6,Inst.ofMed.Sci.,Univ.ofTokyo7)OSatoruNagatoishi1,2,SouYamaguchi1,KeitaKajita3,EtsukoKatoh4,HiroyukiAkyama5,SatoruKanai6,ToshioFuruya6,TsumotoKouhei1,2,7AbstractFluorineisfrequentlyusedinthepharmaceuticalindustryandfluorineNMR-basedspectroscopy(19F-NMR)canbecomeausefultoolforhitvalidationinprimaryscreeningofdrugdiscovery.Intheprimaryscreening,fragment-baseddrugdiscovery(FBDD)hasemergedasoneofthesuccessfulapproachestodesignhigh-affinityligandsfortargetproteinsoftherapeuticinterest.ThefragmentbindingscanbedetectedusingsensitivebiophysicaltechniquessuchasNMR,surfaceplasmonresonance(SPR),orisothermaltitrationcalorimetry(ITC).Here,theFBDDwasperformedusingachemicallibrarycontainingafluorineatomoratrifluoromethylgroup.Wehaveusedtheextracellularsignal-regulatedkinase2(ERK2)asamodeltargetprotein.Weconcludedthatthecross-validationof19F-NMR,SPRandITCmethodsareapowerfultoolintheearlystagesofFBDD.1.IntroductionFluorinecontainingcompoundshavehadaprofoundimpactonthedevelopmentofdrugsforthemodernpharmaceuticalsmarket.[1].Fluorineisfrequentlyusedinthepharmaceuticalindustryandapproximately20%ofalldrugscontainfluorineatomsandwidelyusedintheleadoptimizationphaseofdrugdiscovery.Recently,19F-NMRhasemergedasanefficienttoolforperformingbindingassays.ThechemicalshiftorintensitychangeoffluorineNMRisespeciallyapowerfulmarkerofthefluorinelocalenvironment.Thismethodcanbecomeausefultoolforhitvalidationinprimaryscreeningofdrugdiscovery.Fragment-baseddrugdiscovery(FBDD)hasemergedasoneofthesuccessfulapproachestodesignhigh-affinityligandsfortargetproteinsoftherapeuticinterest.Theinteractionsbetweenthefragmentsandatargetproteinarerelativelyweakwithsubmilimolaraffinity.Itisexpectedthattheseweakbindersprovideastartingpointforthedevelopmentofinhibitorswithsubmicromolaraffinity.Insmallcompoundscreening,theselectionofspecificbinderstoatargetproteinisimportantpointtoobtainthetruehitcompoundsfromthecompoundlibrary.Avarietyofexperimentaltechniques,includingX-raycrystallography,NMR,surfaceplasmonresonance(SPR),isothermaltitrationcalorimetry(ITC),anddifferentialscanningfluorometry,haveproventobeveryusefulindeterminingbindingaffinities,bindingposesandbindingspecificitiesoffragmentstotargetproteins[2](Figure1).Figure1.Flowchartofsmall-moleculescreeningwithbiophysicalapproachesindrugdiscoveryHere,theFBDDwasperformedusingachemicallibrarycontainingafluorineatom.Wehaveusedtheextracellularsignal-regulatedkinase2(ERK2)asamodeltargetprotein.ERK2bindstoaninhibitor(FR180204)andshowsbindingresponsesinSPRandITC(Figure2).Weperformed19F-NMR,SPRandITCanalysistoobtainthehitcompoundsbindingspecificallytoERK2.19F-NMRandSPRaresuitabletouseintheprimaryscreeningduetothehighsensitivityintheNMRsignalandtheexclusionofnagatoishi@bioeng.t.u-tokyo.ac.jpfalsepositivesignalsintheSPRresponse,respectively.ITCwasusedtovalidatethermodynamicallytheERK2bindinginhitcandidatesofNMRandSPR.Figure2.SPRandITCprofilesofERK2bindingtoFR1802042.Results&#038;Discussion2-1.19FNMR-basedscreeningThe19Fsignalchangesofeachfragmentcompoundshavebeendeterminedandthemixturesof24-25compoundswhichchemicalshiftarewellresolvedhavebeenpreparedbeforethescreening.19FNMR-basedfragmentscreeningswereperformedonBrukerAV500equippedwith5-mmBBFOprobeat298K.Thefluorinecontainingfragmentcompounds(418compounds)weretestedwith19FR2filterexperimentwithCarr-purcell-Meiboom-GillschemeintheabsenceandpresenceofERK2.WhenthefragmentcompoundsinteractwithERK2,thesignalsofthecompoundaresignificantlyreducedinintensityinthepresenceofERK2.Typical19FNMRfragmentscreeningresultsareshowninFigure3.Fromtheresultsof19FNMR-basedfragmentscreenings,thesignalsof27compoundswerereduceditssignalintensity(>30%).Figure3.19FNMRfragmentscreenspectra2-2.SPRscreeningFragmentscreeningofERK2wasconductedinaBiacoreT200instrument(GEHealthcare)usingaCM5sensorchipat298K.ERK2wascapturedbytheanti-Hisantibody.Thefragmentswereinjectedat100\u00b5M.ThepositivecontrolexperimentwasperformedperiodicallytoconfirmthestabilityoftheproteinonthesensorchipbyinjectingFR180204.ThebindingresponseswerenormalizedwithrespecttoFR18024andbu\ufb00er.Onlyfragmentswithbindingresponselevelsabove3SDandbelow100%tothatofFR18024wereselectedthehitcandidates.Incomparisonwiththehitcandidatesof19FNMR,fourcompoundswereselectedforthetruehitcandidates.2-3.ITCvalidationITCisbroadlyconsideredthegoldstandardforthequantitativedescriptionofprotein\u2212ligandinteractions.DetailedcalorimetricanalysisofhitcandidatesfromNMRandSPRwasconductedinaiTC200instrument(GEHealthcare)at298K.ERK2at20\u00b5Mwastitratedwithfragments(2mM)in25mMHEPES,150mMNaCl,10mMMgCl2,1mMDTT,and5%DMSOatpH7.5.TheresultsdemonstratedthatonecompoundinfourhitcandidateswasdeterminedasshowninFigure4.ThiscompoundshowedaexothermicbindingtoERK2withsubmilimolaraffinity(KD=130\u00b5M).Figure4.ITCprofileofahitcompound3.ConclusionWeperformedtheFBDDtoobtainthehitcompoundsasinhibitorofERK2usingfragmentlibrarycontainingafluorineatom.Fromthecross-validationof19F-NMR,SPRandITCmethods,onehitcompoundwasdetermined.Reference[1]E.P.Gillis,K.J.Eastman,M.D.Hill,D.J.Donnelly,N.A.Meanwell,J.Med.Chem.(2015)DOI:10.1021\/acs.jmedchem.5b00258.[2]A.Kobe,J.M.Caaveiro,S.Tashiro,D.Kajihara,M.Kikkawa,T.Mitani,TsumotoK,J.Med.Chem.(2013)56,2155-2159.KOJ06Amethodforannotatingchemicalfeaturearoundproteintowardligand-binding-siteprediction,basedon3-dimensionaldistributionfunction(Schoolofpharmacy,KitasatoUniversity)\u25cbYasuomiKiyota,MayukoTakeda-ShitakaAbstractThe3D-RISMtheorycancalculatethedensitydistributionfunctionofsmallligandsaroundprotein,directlyandanalytically.Wehavedevelopedthemethodwhichcantransformtheatomicdistributionfunctionsastheresultof3D-RISMcalculationintoamoleculardistributionfunctionandalsodevelopedthenewsamplingmethodtosmallligandsorpharmacophoresfordeterminingthebindingposition.Bymeansofthisstrategy,themethodcanbeusedtopredictthebindingpocketsorselectdockingposebasedonthe3-dimentionaldistributionfunction.Weappliedthismethodtotheperoxisomeproliferator-activatedreceptoralphawiththeknownagonistfordeterminingthebindingspotofitspharmacophore,thecarboxylategroup.1.IntroductionIncurrentdrugdiscoveryordrugdesignstudies,manyprotein-ligandcomplexesareavailablebyeffortanddevelopmentofthestructuralbiology.Theirexperimentalstructuresareusedtodesignanddiscovertheligandswhichhavenovelbindingpocketsorundetermineddockingposes.Intheusualmethodtoinvestigateaboveproblem,mostanalysesarebasedonthestructuralalignmentsofcomplexesanddockingsimulationsbetweentheproteinandligands.However,thismethodologyneedshighcomputationalcostandlargenumberofstructuresamples.Ontheotherhand,wedevelopedanewmethodbasedonthe3-dimentionaldistributionfunctions(DFs)withInversed-transformedMonte-Carlo,recently[1].Thismethodcanreproducetheconformationofhydrationstructurefrom3-dimentionalDFbylowcomputationalcost,comparingwithusualsimulation.The3D-RISMtheorycancalculatenotonlywaterbutalsosmallligands,directlyandanalytically[2].Astheresultsofcalculation,the3D-RISMtheorycanobtainthe3-dimentionalDFs.However,theDFisdifficulttoimagethemolecularshape.Additionally,theDFobtainedfrom3D-RISMtheoryisdefinedasanatomicfunction,thenitisnotensurethatonemoleculelocatethepositionwherethepeakappears.Therefore,wedevelopedthecalculationmethodwhichcantransformtheatomicDFsintoamolecularDF,firstly.Secondly,weextendedthenewsamplingmethodtosmallligandsorpharmacophoresfordeterminingthebindingposition.Inthisstudy,weappliedthismethodtotheperoxisomeproliferator-activatedreceptoralpha(PPAR\u03b1)withtheknownagonistfordeterminingthebindingspotofitspharmacophore,thecarboxylategroup.2.MethodTheframeworkof3D-RISMcalculationisconstructedfrom3D-RISMequation(eq.(1))anditsclosureequation,whichiscalledKHequation(eq.(2))[3].Thesuperscripts\u201cu\u201dand\u201cv\u201ddenote\u201csolute\u201dand\u201csolvent\u201d,thenthe3-dimensionalDFofligandandwateraroundproteinisdenotedas.\u201c\u03b3\u201ddenotesasolventsite,oranatomspeciesintheligand,.(1)Forunderstandingthelocationofbindingsite,thepotentialofmeanforcewhichcanbecalculatedfrom3-dimentionalDFsisagoodindicator.Theseapproacheshavebeensuccessfullyappliedtomeasurekiyotay@pharm.kitasato-u.ac.jptheaffinityorselectivityofsolventaroundprotein.Inthepreviousworks,wedefinethefunctionwhichiscalledasdistributioncenter(DC)ineq.(3)forestimatingthepotentialofmeanforceasligandaffinity[4].(3)Inthisfunction,rdenotesthecenterofbox,Nisthetotalnumberofsitesofligandmolecule.Vboxdenotesthevolumeoftheboxwhichisbasedontheeffectiveradiusofaligandshape.Vprotein(r)istheexcludingvolumeoftheproteininthebox.Therefore,(Vbox-Vprotein(r))indicatesthespacewheretheligandcanenter.Toaimatvisualizationofthebindingspot,wealsodefinedthecumulativedistributionfunctionfromDCwhichiswrittenasbelow,accordingtothegeneralmethodologyofInversed-transformedMonte-Carlomethod.Ineq.(5),theintegrationisperformedoverthesystem,andtherangeofP(x,y,z)isfrom0to1.Therefore,coordinatesofthebindingspotisobtainedfromuniformrandomnumbers,whoserangeisalsofrom0to1.Onespotsampledatatimebyusingarandomnumberuntilfillinguptheselectedregion.3.ResultsandDiscussionWeperformedthecalculationofthefunctionDCbasedoneq.(3)toestimatetheaffinityofcarboxylategrouparoundthePPAR\u03b1(PDBID:1K7L).TheresultisshowninFig.1(a)withthethresholdfDC\ufffd2.5anddemonstratesthatthefunctionDCcandistributethecorrectbindingsite.AfterobtainingthefunctionDC,wepredictedtheFigure1.BindingspotspredictionaroundPPAR\u03b1(PDBID:1K7L)withitspharmacophore,carboxylategroup.(a)Thedistributionofpharmacophoreaffinitywhichisobtainedfrom3D-RISMcalculation.(b)Thebindingspotspredictionbasedonthepharmacophoreaffinity.(c)Comparisonbetweenpredictedspotandcarboxylategroupofknownagonistinsidethebindingpocket.bindingspotsfromthedistribution(Fig.1(b)).Thepredictedbindingspotsappearonhydrophilicandpositive-chargedsurfaceasexpected.TherangeofRMSerrorbetweenpredictedandcorrectspotsisroughlyfrom0.5\u00c5to1.0\u00c5(Fig.1(c))becauseofthegridresolution.Weconsiderthatthismethodologycanbeusefultodeterminethenovelbindingpocketsordockingposes.References:[1]Chiba,S.;Kiyota,Y.;Takeda-Shitaka,M.;2015,SAR2015,KP06.[2]Kiyota,Y.;Takeda-Shitaka,M.;J.Phys.Chem.B.,2014,118,11496.[3]Kovalenko,A.;Hirata,F.;J.Chem.Phys.,1999,110,10095.[4]Kiyota,Y.;Yoshida,N.;Hirata,F.;J.Chem.TheoryComput.,2011,7,3803.KOJ07StructuralExpansionoftheLipidLigandLysophosphatidylserineBasedontheModelofHydrophobicBindingPocketofG-protein-coupledReceptorGPR34\/LPS1(GraduateSchoolofPharmaceuticalSciences,TheUniversityofTokyo1,GraduateSchoolofPharmaceuticalSciences,TohokuUniversity2,NationalInstituteofAdvancedIndustrialScienceandTechnology3)OMisaSayama1,SejinJung1,ShoNakamura1,MasayaIkubo1,YukoOtani1,AkiharuUwamizu2,TakayukiKishi2,AsukaInoue2,KumikoMakide2,JunkenAoki2,TakatsuguHirokawa3,TomohikoOhwada1AbstractLysophosphatidylserine(LysoPS)isakindoflysophospholipidsgeneratedfromplasmamembranelipid,phosphatidylserine.OurgroupshowedthatorphanG-protein-coupledreceptors(GPCRs),P2Y10\/LPS2andGPR174\/LPS3specificallyrecognizeLysoPS,inadditiontothepreviouslyreportedGPR34\/LPS1.Thesereceptorsaresuggestedtocontrolimmunesystem,buttheirdetailedbiologicalrolesarestillunknown.Tocreateactiveand\/orsubtype-selectiveagonistsasusefultoolstostudythefunctionsofthesereceptors,wehavesynthesizedmanyLysoPSanaloguesfocusingonitsmodularizedstructureconsistingofapolarheadofphosphoserine,ahydrophobictailoffattyacidandaglycerollinkage.Inthisstudy,wefocusedonthefattyacidmoietyof2-deoxy-LysoPSanalogues,whichlackahydroxylgroupontheglycerolmoiety.Weintroducedbenzeneringstothefattyacidmoietytogethighlyactive2-deoxy-LysoPSanaloguestowardGPR34andP2Y10.Especially,wefoundthatmodificationofthefattyacidmoietyhadagreatimpactonGPR34activation,althoughP2Y10wasactivatedratherconsistentlyby2-deoxy-LysoPSanalogueswithvariousfattyacidsurrogates.Wecouldpotentiatealmostinactive2-deoxy-LysoPSanaloguesbystructuralexpansionofthefattyacidmoietytogetGPR34agonistswithsubmicromolaractivity.Thus,thefattyacidsurrogatesofthe2-deoxy-LysoPSanaloguesareassumedtointeracteffectivelywithGPR34.Tofindthereceptormoietiesresponsibleforsucheffectivehydrophobicinteractions,weconstructedaplausibleGPR34-agonistbindingmodel,whichwillguideustofurtherstructuralexpansion.HomologymodelsofGPR34wereconstructedandaGPR34agonistwitharigidfattyacidsurrogatecontainingbenzeneswasdockedintothereceptorpfalnidgihotn@gmail.commodels.Aftertheevaluationofrobustnessofthebindingmodelsbyusingmoleculardynamicssimulations,theGPR34-agonistbindingmodelswerefoundtobeconsistentwiththeexperimentallyobtainedstructure-activityrelationshipdata.Inthemodel,theterminalofthefattyacidsurrogateofGPR34agonistwasplacedbetweentransmembranehelicesofthereceptor.Therefore,itissupposedthatanelongatedhydrophobictailcouldprotrudefromthereceptortoreachthemembraneregion.Anadditionalgroupattachedtotheligandterminalwouldnotdecreasetheligandactivitybecausesuchgroupswouldbeplacedoutsidethereceptor.Thus,wedesigned,synthesizedandevaluatedtheactivityofsuchcompounds,andfoundthattheyactuallymaintainedhighagonisticactivityagainstGPR34,supportingtheplausibilityofourbindingmodel.Thusthereceptor-ligandbindingmodelsuggestedfurtherwaystodesignmoreintelligentLysoPSderivatives.1.GPCRsSpecificallyActivatedbyLysophosphatidylserineGPCRsaremembranereceptorsactivatedbyvariousmoleculeslikebiogenicamines,hormones,odorantsandlipids.AsGPCRstransducesignalsthroughplasmamembraneandtheyareinvolvedinmanypathologicalstates,GPCRsareoneofthemajortherapeutictargets.Recentlyourgroupdevelopedanovelassaysystem,TGF\uf061sheddingassay1,toevaluatetheactivationofwiderangeofGPCRs.Thesystemcandetectactivation\/deactivationofGPCRs,whichweredifficulttobeobservedbytheconventionalmethodsandthisassaysystemclearlyshowedthatthreeorphanGPCRs,P2Y10\/LPS2,GPR174\/LPS3andA630033H20\/LPS2LtobeactivatedspecificallybyLysoPS,akindoflipidligands.AshumanA630033H20istheproductofatruncatednonfunctionalpseudogene,atleastthreereceptors,P2Y10andGPR174inadditiontothepreviouslyreportedGPR34\/LPS12respondtoLysoPSinhuman.LysoPSisakindoflysophospholipids,whichisgeneratedbyenzymatichydrolysisofmembranelipid,phosphatidylserine.SeveralstudiessuggestedLysoPSreceptors\u2019functioninimmunesystem,buttheirdetailedrolesarestillunknown.Potentandsubtype-selectiveligandswillbeusefulchemicaltoolstoelucidatethesereceptors\u2019functions.Thus,wehavesynthesizedsuchligands,focusingonamodularizedstructureofLysoPS:apolarphosphoserinemoiety,ahydrophobicfattyacidmoietyandaglycerollinkage(Figure1).3Wepreviouslyfoundthateachmoietycanbemodifiedindividuallyandoptimizedmoietiescanbeconnectedtoyieldhighlyactiveandselectiveagonists.Inthisstudy,wefocusonderivatizationoffattyacidmoiety(Figure2).!&#8221;#$%&#038;()*+),:3)0#4&#038;)&#038;#5$%,)6,4#)($7HONH2OPOOOHOOOHOGPR34agonisticactivityof2-deoxy-LysoPShavingoleicacidwasveryweak,buttheanaloguecontainingthreebenzenesinitsfattyacidmoietyshowedsubnanomolaractivity.Thus,wecouldpotentiateLysoPSanaloguestowardGPR34bymodificationoffattyacidmoiety.ThefactthatstructuralchangeinfattyacidmoietyislinkedtoactivitytowardGPR34suggestsfattyacidmoietyof2-deoxy-LysoPSanaloguesisstrictlyrecognizedbyGPR34.3.PredictionofHydrophobicBindingSiteWenextfocusedonhowthehydrophobicmoietyof2-deoxy-LysoPSanaloguesisrecognizedbyGPR34.TheplausiblemodelwillhelpourfurtherdesignofLysoPSanalogues.GPCRsaremembranereceptorswithseventransmembranehelixdomains.WeconstructedGPR34homologymodelsusingP2Y124,phylogeneticallyclosetoGPR34,asastructuraltemplate.Dockingstudyof2-deoxy-LysoPSanalogues,havingfattyacidseffectiveforGPR34activation,wasconducted.Theobtainedbindingmodelswereoptimizedbymoleculardynamicssimulationandvalidatedwiththeexperimental!&#8221;#$%&#8221;#$&#038;'()&#038;12.\/&#038;&#8217;#2+,-.,\/(0structure-activityrelationship.Figure1.ModularstructureofLysoPS2.StudyofStructure-ActivityRelationshipaboutFattyAcidMoietyof2-Deoxy-LysoPSWefocusedon2-deoxy-LysoPSanaloguesthatlackshydroxylgrouponglycerolmoietyforsyntheticversatility.Variousfattyacidmoietieswereattachedtothephosphoserine-glycerolmoiety.+\/01234\/&#8217;452&#8243;(OHONH2OHOPOOOO53637%\/%89+.#%:+6;#%&#038;<=>?.3%:+?0+<3@!\"#$%&#038;')\"*+,-$.'-%\/0\"$\/$\/123\/43\/3Figure3.AproposedmodelofGPR34\/LPS1and2-deoxy-LysoPSanaloguecomplexIntheplausiblemodel,theacylmoietywasplaced!\"#$%&#038;'\"()\"+,)-&#038;'\"(+!\"#).%&#038;'\"($Figure2.2-Deoxy-LysoPSanditsactivitytowardthreeLysoPSreceptorsGPR34activationdependedontheshapeoffattyacidmoietywhileP2Y10wasactivatedratherconsistentlyandGPR174wasnotactivatedby2-deoxy-LysoPSanalogueswithvariousfattyacidsurrogates.Thebetweentransmembranehelices(Figure3)anditwassuggestedthattheLysoPSanalogueswithelongatedacylmoietywouldbesimilarlyactivetowardGPR34.SuchanaloguesweresynthesizedandbiologicallyevaluatedtoactuallyhaveGPR34agonisticactivity.Thus,theobtainedmodelwasshowntobeusefulindesigningmoreintelligentanalogues.1.Inoue,A.etal.Nat.Methods,2012,9,1021.2.Sugo,T.etal.Biochem.Biophys.Res.Commun.,2006,341,1078.3.Ikubo,M.etal.J.Med.Chem.,2015,58,4204.4.Zhang,J.etal.Nature,2014,509,119.\/\/\/\/\/Activities\/\/\/\/\/\u304f\u4f1a\u544a\uff1e\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u30d5\u30a9\u30fc\u30e9\u30e02016\u300c\u5206\u5b50\u6a19\u7684\u85ac\u306e\u5275\u751f\u3084\u30b2\u30ce\u30e0\u5275\u85ac\u306b\u304al\u308b\u76ee\u306e\u3064l\u3069n\u308da\u4e3b\u50ac:\u65e5\u672c\u85ac\u5b66\u4f1a\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u90e8\u4f1a\u5354\u8cdb:\u65e5\u672c\u5316\u5b66\u4f1a]\u6709\u6a5f\u5408\u6210\u5316\u5b66\u5354\u4f1a]\u65e5\u672c\u8fb2\u82b8\u5316\u5b66\u4f1a]\u65e5\u672c\u8fb2\u85ac\u5b66\u4f1a\uff08\u7533\u8acb\u4e2d\uff09]\u65e5\u672c\u5206\u6790\u5316\u5b66\u4f1a\uff08\u7533\u8acb\u4e2d\uff09\u4f1a\u671f:2016\u5e746\u670824\u65e5(\u91d1)\u4f1a\u5834:\u6de1\u8def\u5922\u821e\u53f0\u56fd\u969b\u4f1a\u8b70\u5834\uff08b656-2306\u5175\u5eab\u770c\u6de1\u8def\u5e02\u5922\u821e\u53f01\u756a\u5730\uff09\u30d5\u30a9\u30fc\u30e9\u30e0\u30db\u30fc\u30e0\u30da\u30fc\u30b8\uff1ahttp:\/\/www.genome.tokushima-u.ac.jp\/furum2016\/\u958b\u50ac\u8da3\u65e8\uff1a\u8fd1\u5e74\u306e\u5275\u85ac\u306e\u9032\u3081\u65b9\u306e\u9032\u5c55\u306b\u306f\u76ee\u3092\u898b\u5f35\u308b\u308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SARNewsNo.30(Apr.2016)\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u90e8\u4f1a\u30fb\u30cb\u30e5\u30fc\u30b9\u30ec\u30bf\u30fcSARNewsNo.30\u300c\u76ee\u6b21\u300d\/\/\/\/\/Perspective\/Retrospective\/\/\/\/\/\u96e3\u6cbb\u6027\u63bb\u75d2\u75c7\u6cbb\u7642\u85ac\u30ca\u30eb\u30d5\u30e9\u30d5\u30a3\u30f3\u306e\u7814\u7a76\u958b\u767a\u9577\u702c\u535a\u3001\u6c93\u6751\u61b2\u6a39\u00b7\u00b7\u00b72\u7cd6\u5c3f\u75c5\u6cbb\u7642\u85ac\u30c6\u30cd\u30ea\u30b0\u30ea\u30d7\u30c1\u30f3\u306e\u5275\u88fd~DPP-4\u306eS2\u62e1\u5f35\u30b5\u30a4\u30c8\u306b\u4f5c\u7528\u30593\u963b\u5bb3\u5264\u306e\u5275\u88fd\u7814\u7a76~\u8d64\u661f\u6587\u5f66\u3001\u934b\u91ce\u6d77\u9999\u00b7\u00b7\u00b78\u75db\u98a8\u30fb\u9ad8\u5c3f\u9178\u8840\u75c7\u6cbb\u7642\u85ac\u30d5\u30a7\u30d7\u30ad\u30bd\u30b9\u30bf\u30c3\u30c8\u306e\u5275\u85ac\u7814\u7a76\u3092\u632f\u308a\u8fd4\u3063\u3066\u8fd1\u85e4\u53f2\u90ce\u00b7\u00b7\u00b716\/\/\/\/\/SARPresentationAward\/\/\/\/\/2015\u5e74\u5ea6\u9078\u8003\u7d50\u679c\u306b\u3064\u3044\u3066\u00b7\u00b7\u00b724\u53d7\u8cde\u30b3\u30e1\u30f3\u30c8\u00b7\u00b7\u00b725\u6388\u8cde\u8b1b\u6f14\u8981\u65e8\u00b7\u00b7\u00b727\/\/\/\/\/Activities\/\/\/\/\/\u304f\u4f1a\u544a\uff1e\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u30d5\u30a9\u30fc\u30e9\u30e02016\u300c\u5206\u5b50\u6a19\u7684\u85ac\u306e\u5275\u751f1\u30b2\u30ce\u30e0\u5275\u85ac\u306b\u304a(3\u76ee\u306e\u3064(\u3069)\u308d\u300d\u00b7\u00b7\u00b733\u7b2c44\u56de\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u30b7\u30f3\u30dd\u30b8\u30a6\u30e0\uff1a\u7b2c31\u56de\u8fb2\u85ac\u30c7\u30b6\u30a4\u30f3\u7814\u7a76\u4f1a\uff08\u5171\u540c\u958b\u50ac\uff09\u00b7\u00b7\u00b7353rdInternationalSymposiumforMedicinalSciences\u00b7\u00b7\u00b737\u304f\u90e8\u4f1a\u5f79\u54e1\u4eba\u4e8b\uff1e\u00b7\u00b7\u00b738\/\/\/\/\/Perspective\/Retrospective\/\/\/\/\/\u96e3\u6cbb\u6027\u63bb\u75d2\u75c7\u6cbb\u7642\u85ac\u30ca\u30eb\u30d5\u30e9\u30d5\u30a3\u30f3\u306e\u7814\u7a76\u958b\u767a\u7b51\u6ce2\u5927\u5b66\u56fd\u969b\u7d71\u5408\u7761\u7720\u533b\u79d1\u5b66\u7814\u7a76\u6a5f\u69cb\u9577\u702c\u535a\u30fb\u6c93\u6751\u61b2\u6a391.\u306f\u3058D\u306b\u4eba\u985e\u306f\u6709\u53f2\u4ee5\u6765s\u30aa\u30d4\u30aa\u30a4\u30c9s\u7279\u306b\u30e2\u30eb\u30d2\u30cd\u3092s\u93ae\u75db\u85ac\u3068\u3057\u3066\u4f7f\u7528\u3057\u3066\u304d\u305f\u304cs\u305d\u306e\u5f37\u529b\u306a\u93ae\u75db\u4f5c\u7528\u3068\u5171\u306b\u85ac\u7269\u4f9d\u5b58\u304c\u9593\u984c\u3068\u306a\u3063\u3066\u3044\u305ft19\u4e16\u7d00\u306b\u30e2\u30eb\u30d2\u30cd\u306e\u69cb\u9020\u304c\u6c7a\u5b9a\u3055\u308c\u308b\u3068s\u305d\u306e\u69cb\u9020\u3092\u5316\u5b66\u4fee\u98fe\u3057s\u4f9d\u5b58\u6027\u3092\u5206\u96e2\u3059\u308b\u8a66\u307f\u304c\u6570\u591a\u304f\u306a\u3055\u308c\u3066\u304d\u305f\u304cs\u4f01\u696ds\u7814\u7a76\u8005\u9054\u306e\u305d\u306e\u3088\u3046\u306a\u52aa\u529b\u306b\u3082\u304b\u304b\u308f\u3089\u305a\u4f9d\u5b58\u6027\u306e\u5206\u96e2\u306f\u9054\u6210\u3055\u308c\u306a\u304b\u3063\u305ft1975\u5e74\u306b\u306f\u5185\u56e0\u6027\u306e\u30aa\u30d4\u30aa\u30a4\u30c9\u30da\u30d7\u30c1\u30c9\u304c20\u7a2e\u985e\u4ee5\u4e0a\u767a\u898b\u3055\u308cs\u3053\u308c\u3089\u306e\u30da\u30d7\u30c1\u30c9\u306f\u5185\u56e0\u6027\u7269\u8cea\u3067z\u308b\u305f\u3081\u4f9d\u5b58\u6027\u306f\u306a\u3044\u3068\u671f\u5f85\u3055\u308c\u305f\u3053\u3068\u304b\u3089s\u6570\u767e\u4ee5\u4e0a\u306b\u304a\u3088\u3076\u985e\u4f3c\u306e\u30aa\u30d4\u30aa\u30a4\u30c9\u30da\u30d7\u30c1\u30c9\u304c\u5408\u6210\u3055\u308c\u305ft\u3057\u304b\u3057s\u591a\u304f\u306e\u7814\u7a76\u8005\u306e\u671f\u5f85\u306b\u53cd\u3057s\u3053\u308c\u3089\u306e\u30da\u30d7\u30c1\u30c9\u306b\u3082\u4f9d\u5b58\u6027\u304cz\u308b\u3053\u3068\u304c\u308f\u304b\u308as\u4e00\u6642s\u30aa\u30d4\u30aa\u30a4\u30c9\u306e\u7814\u7a76\u306f\u53ce\u675f\u3057\u304b\u3051\u305ft\u4e00\u65b9s\u305d\u308c\u307e\u3067\u306e\u7814\u7a76\u304b\u3089s\u3053\u306e\u30aa\u30d4\u30aa\u30a4\u30c9\u304c\u4f5c\u7528\u3059\u308b\u53d7\u5bb9\u4f53\u304c1\u3064\u3067\u306fs\u591a\u7a2e\u591a\u69d8\u306a\u85ac\u7406\u4f5c\u7528\u304c\u8aac\u660e\u4e0d\u53ef\u80fd\u3068\u306a\u308as\u30aa\u30d4\u30aa\u30a4\u30c9\u53d7\u5bb9\u4f53\u3068\u3057\u30663\u3064\u306e\u30bf\u30a4\u30d7\uff08\u00b5s\u03b4s\u03ba)\u304c\u63d0\u6848\u3055\u308c\u308b\u3088\u3046\u306b\u306a\u3063\u305ft\u3055\u3089\u306bs\u85ac\u7269\u4f9d\u5b58\u6027\u304c\u4e3b\u306b\u00b5\u53d7\u5bb9\u4f53\u30bf\u30a4\u30d7\u3092\u4ecb\u3057\u3066\u767a\u73fe\u3059\u308b\u3053\u3068\u304c\u5831\u544a\u3055\u308cs\u00b5\u4ee5\u5916\u306e\u53d7\u5bb9\u4f53s\u7279\u306b\u03ba\u53d7\u5bb9\u4f53\u4f5c\u52d5\u85ac\u306b\u4f9d\u5b58\u6027\u306e\u306a\u3044\u93ae\u75db\u85ac\u3068\u3057\u3066\u5927\u304d\u306a\u671f\u5f85\u304c\u304b\u304b\u308b\u3088\u3046\u306b\u306a\u308as\u71be\u70c8\u306a\u03ba\u4f5c\u52d5\u85ac\u306e\u958b\u767a\u7af6\u4e89\u304c\u958b\u59cb\u3055\u308c\u305ft\u3053\u306e\u3088\u3046\u306a\u03ba\u4f5c\u52d5\u85ac\u306e\u958b\u767a\u7af6\u4e89\u306e\u4e2d\u3067s\u30a2\u30c3\u30d7\u30b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