{"id":111,"date":"2011-04-01T12:42:25","date_gmt":"2011-04-01T03:42:25","guid":{"rendered":"https:\/\/sar.pharm.or.jp\/?p=111"},"modified":"2018-12-10T12:50:21","modified_gmt":"2018-12-10T03:50:21","slug":"sarnews-no-20","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/sar.pharm.or.jp\/en\/sarnews-no-20\/","title":{"rendered":"SARNews No.20"},"content":{"rendered":"<p><a href=\"https:\/\/sar.pharm.or.jp\/wp-content\/uploads\/2018\/09\/SARNews_20.pdf\">SARNews_20<\/a><\/p>\n<p>\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u90e8\u4f1a\u30fb\u30cb\u30e5\u30fc\u30b9\u30ec\u30bf\u30fc<1April,2011>SARNewsNo.20\u300c\u76ee\u6b21\u300d\/\/\/\/\/Perspective\/Retrospective\/\/\/\/\/\u6700\u8fd1\u306eGPCR\u306e\u7d50\u6676\u69cb\u9020\u306b\u57fa\u3065\u304f\u6a5f\u80fd\u89e3\u6790\u306b\u3064\u3044\u3066\u77f3\u9ed2\u6b63\u8def\uff65\uff65\uff65\uff12\/\/\/\/\/CuttingEdge\/\/\/\/\/\u30a4\u30f3\u30d5\u30eb\u30a8\u30f3\u30b6\u30ce\u30a4\u30e9\u30df\u30cb\u30c0\u30fc\u30bc\u2212\u30b7\u30a2\u30eb\u9178\u8a98\u5c0e\u4f53\u8907\u5408\u4f53\u76f8\u4e92\u4f5c\u7528\u306e\u975e\u7d4c\u9a13\u7684\u30d5\u30e9\u30b0\u30e1\u30f3\u30c8\u5206\u5b50\u8ecc\u9053\u6cd5\u8a08\u7b97\u306b\u57fa\u3065\u304f\u76f8\u95a2\u89e3\u6790\u6bd4\u591a\u5ca1\u6e05\u53f8\uff65\uff65\uff65\uff18\/\/\/\/\/Activities\/\/\/\/\/\uff1c\u5831\u544a\uff1e\u7b2c38\u56de\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u30b7\u30f3\u30dd\u30b8\u30a6\u30e0\u958b\u50ac\u5831\u544a\u4e2d\u99ac\u5bdb\uff65\uff65\uff65\uff11\uff15\uff1c\u4f1a\u544a\uff1e\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u30d5\u30a9\u30fc\u30e9\u30e02011\u300cADME\/Tox\u306b\u57fa\u3065\u304f\u5275\u85ac\uff1a\u5b89\u5168\u306a\u533b\u85ac\u54c1\u306e\u5275\u88fd\u306b\u5411\u3051\u3066\u300d\uff65\uff65\uff65\uff11\uff16\u7b2c39\u56de\u69cb\u9020\u6d3b\u6027\u76f8\u95a2\u30b7\u30f3\u30dd\u30b8\u30a6\u30e0\uff65\uff65\uff65\uff11\uff17\u90e8\u4f1a\u5f79\u54e1\u4eba\u4e8b\uff65\uff65\uff65\uff11\uff18SARNewsNo.20(Apr.2011)\/\/\/\/\/Perspective\/Retrospective\/\/\/\/\/\u6700\u8fd1\u306eGPCR\u306e\u7d50\u6676\u69cb\u9020\u306b\u57fa\u3065\u304f\u6a5f\u80fd\u89e3\u6790\u306b\u3064\u3044\u3066\u65b0\u6f5f\u85ac\u79d1\u5927\u5b66\u5fdc\u7528\u751f\u547d\u79d1\u5b66\u90e8\u77f3\u9ed2\u6b63\u8def1.\u306f\u3058\u3081\u306b\u30a6\u30b7\u30ed\u30c9\u30d7\u30b7\u30f3\u306e\u7d50\u6676\u69cb\u9020\u304c\u5831\u544a\u3055\u308c\u3066\u4ee5\u6765\u3001\u591a\u304f\u306e\u52aa\u529b\u306e\u7d50\u679c2007\u5e74\u306b\u03b2-\u30a2\u30c9\u30ec\u30ca\u30ea\u30f3\u53d7\u5bb9\u4f53\u306e\u7d50\u6676\u69cb\u9020\u304c\u89e3\u6790\u3055\u308c1-3)\u3001\u3055\u3089\u306b\u6700\u8fd1\u307e\u3067\u306b\u30a2\u30c7\u30ce\u30b7\u30f34)\u3001\u30b1\u30e2\u30ab\u30a4\u30f3\uff08CXCR4\uff095)\u3001\u30c9\u30fc\u30d1\u30df\u30f36)\u306a\u3069\u306e\u53d7\u5bb9\u4f53\u306e\u69cb\u9020\u304c\u5831\u544a\u3055\u308c\u3066\u304d\u3066\u3044\u308b\u3002\u3055\u3089\u306b\u3044\u304f\u3064\u304b\u306eGPCR\u306e\u7d50\u6676\u69cb\u9020\u304c\u660e\u3089\u304b\u306b\u3055\u308c\u3066\u3044\u308b\u3088\u3046\u3067\u3042\u308a\u3001\u4eca\u3084\u533b\u85ac\u54c1\u306e\u6a19\u7684\u3068\u306a\u308bGPCR\u306e\u69cb\u9020\u89e3\u6790\u3082\u30eb\u30fc\u30c1\u30f3\u5316\u3059\u308b\u52e2\u3044\u306b\u3042\u308b\u3002GPCR\u306e\u7d50\u6676\u5316\u306b\u306f\u3044\u304f\u3064\u304b\u306e\u65b9\u6cd5\u304c\u78ba\u7acb\u3055\u308c\u3001\u3053\u308c\u3089\u306e\u65b9\u6cd5\u3068\u7d50\u679c\u306b\u3064\u3044\u3066\u4ee5\u4e0b\u306e\u9805\u3067\u6982\u89b3\u3057\u305f\u3044\u3002\u6700\u8fd1\u307e\u3067\u306b\u7d50\u6676\u5316\u3055\u308c\u305fGPCR\u306e\u69cb\u9020\u306f\u30a4\u30f3\u30d0\u30fc\u30b9\u30a2\u30b4\u30cb\u30b9\u30c8\u3084\u30a2\u30f3\u30bf\u30b4\u30cb\u30b9\u30c8\u304c\u7d50\u5408\u3057\u305f\u4e0d\u6d3b\u6027\u69cb\u9020\u3067\u3042\u308b\u3002\u4eca\u5f8c\u3001GPCR\u306e\u69cb\u9020\u7814\u7a76\u306f\u6d3b\u6027\u5316\u3055\u308c\u305f\u69cb\u9020\u3001\u3059\u306a\u308f\u3061\u30a2\u30b4\u30cb\u30b9\u30c8\u304c\u7d50\u5408\u3057\u305f\u69cb\u9020\u305d\u3057\u3066\u6d3b\u6027\u5316\u69cb\u9020\u306b\u4f34\u3046\u60c5\u5831\u306e\u4f1d\u9054\u6a5f\u69cb\u306e\u89e3\u660e\u306b\u7814\u7a76\u306e\u4e2d\u5fc3\u304c\u79fb\u3063\u3066\u3086\u304f\u3082\u306e\u3068\u8003\u3048\u3089\u308c\u308b\u3002\u3054\u304f\u6700\u8fd1\u306b\u306f\u30a2\u30b4\u30cb\u30b9\u30c8\u304c\u7d50\u5408\u3057\u305f\u69cb\u9020\u306e\u89e3\u6790\u306b\u3064\u3044\u3066\u3082\u5831\u544a\u3055\u308c\u3066\u304a\u308a\u3001\u3053\u308c\u3089\u306e\u69cb\u9020\u306b\u3064\u3044\u3066\u3082\u898b\u3066\u307f\u305f\u3044\u3002GPCR\u306e\u6a5f\u80fd\u69cb\u9020\u306b\u306f\u30a4\u30f3\u30d0\u30fc\u30b9\u30a2\u30b4\u30cb\u30b9\u30c8\u3068\u30a2\u30f3\u30bf\u30b4\u30cb\u30b9\u30c8\u304c\u7d50\u5408\u3057\u305f\u4e0d\u6d3b\u6027\u69cb\u9020\u3068\u30d1\u30fc\u30b7\u30e3\u30eb\u30a2\u30b4\u30cb\u30b9\u30c8\u3068\u30d5\u30eb\u30a2\u30b4\u30cb\u30b9\u30c8\u304c\u7d50\u5408\u3057\u305f\u6d3b\u6027\u5316\u69cb\u9020\u304c\u3042\u308b\uff08\u56f3\u20151\uff09\u3002\u30a4\u30f3\u30d0\u30fc\u30b9\u30a2\u30b4\u30cb\u30b9\u30c8\u7d50\u5408\u69cb\u9020\u306fG\u30bf\u30f3\u30d1\u30af\u8cea\u304c\u7d50\u5408\u3057\u3066\u3044\u306a\u3044\u69cb\u9020\u3067\u3042\u308b\u3068\u8003\u3048\u3089\u308c\u3001\u305d\u308c\u3086\u3048\u306b\u5168\u304fG\u30bf\u30f3\u30d1\u30af\u8cea\u306e\u6d3b\u6027\u5316\u304c\u751f\u3058\u306a\u3044\u3002\u4e00\u65b9\u3001\u30a2\u30f3\u30bf\u30b4\u30c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u5316\u5408\u7269\u304a\u3088\u3073guanidino\u57fa(NHC(=NH2+)NH2)\u3067\u3042\u308bTypeII\u5316\u5408\u7269\u306e\u4e8c\u3064\u306e\u7cfb\u5217\u304b\u3089\u69cb\u6210\u3055\u308c\u308b\u5408\u8a088\u5316\u5408\u7269(mixedcongenericseries)\u3092\u4f7f\u7528\u3057\u305f.\u3053\u308c\u3089\u3059\u3079\u3066\u306e\u5316\u5408\u7269\u306fFragmentB\u90e8\u4f4d\u306b\u5171\u901a\u306e\u6bcd\u683c\u69cb\u9020(4-acetamido-cyclohex-1-ene-1-carboxylicacid)\u3092\u6709\u3057\u3066\u3044\u308b.\u307e\u305f,TypeI,II\u5316\u5408\u7269\u306e\u305d\u308c\u305e\u308c\u306eFragmentA\u90e8\u4f4d\u306f\u540c\u69d8\u306e\u5074\u9396\u57fa(R1=H,C3H7,CH(Me)Et(R),CHEt2)\u3092\u6709\u3057\u3066\u304a\u308a(\u56f32),\u3053\u306eR1\u306e\u9806\u306bCompounds1\u20134(TypeI)\u304a\u3088\u30735\u20138(TypeII)\u3068\u3057\u305f.FragmentAOR1ONHOCH3OR2FragmentCFragmentB(R1O\u2212)(\u2212R2)R1=H,C3H7,CH(Me)Et(R),CHEt2R2=NH3+(TypeI),NHC(=NH2+)NH2(TypeII)\u56f32.\u89e3\u6790\u306b\u7528\u3044\u305f\u30b7\u30a2\u30eb\u9178\u8a98\u5c0e\u4f53.3.\u8907\u5408\u4f53\u69cb\u9020\u306e\u30e2\u30c7\u30ea\u30f3\u30b0N1-NA\u3068Oseltamivir(Compound4,R1=CHEt2,R2=NH3+)\u306e\u8907\u5408\u4f53\u306eX\u7dda\u7d50\u6676\u89e3\u6790\u69cb\u9020(PDBcode:2HU4,\u56f33,[5])\u3092\u521d\u671f\u69cb\u9020\u3068\u3057\u3066\u4f7f\u7528\u3057,\u5206\u5b50\u52d5\u529b\u5b66(MD,AMBER)\u8a08\u7b97\u306b\u3088\u308aN1-NA\u2212Oseltamivir\u8907\u5408\u4f53\u306e\u5e73\u5747\u69cb\u9020\u3092\u5f97\u305f.\u3055\u3089\u306b,\u3053\u306e\u5e73\u5747\u69cb\u9020\u3092\u92f3\u578b\u3068\u3057\u3066\u4ed6\u306e\u5316\u5408\u7269(Compounds1\u22123,5\u22128)\u306e\u8907\u5408\u4f53\u69cb\u9020\u3092\u69cb\u7bc9\u3057\u305f(\u201cfullmodel\u201d).\u307e\u305f,\u8907\u6570\u500b\u306eNA\u2212\u30ea\u30ac\u30f3\u30c9\u8907\u5408\u4f53\u306eX\u7dda\u7d50\u6676\u89e3\u6790\u69cb\u9020(PDBcodes:1BJI,1F8C,1F8E,2QWD,2QWG,2QWH,2QWJ,2QWK,3CL0(TypeI);1L7F,1L7G,1L7H,1NNC,2CML,2HTQ,2QWE,2QWF,2QWI,3B7E,3CKZ(TypeII))\u306b\u304a\u3044\u3066,\u30ea\u30ac\u30f3\u30c9\u3068NA\u3068\u306e\u9593\u306e\u76f8\u4e92\u4f5c\u7528\u3092\u5a92\u4ecb\u3059\u308b\u6c34\u5206\u5b50\u304c\u5831\u544a\u3055\u308c\u3066\u304a\u308a,TypeI\u5316\u5408\u7269(amino\u57fa)\u306e\u5834\u5408\u306f\u4e8c\u3064\u306e\u6c34\u5206\u5b50(W1,W2)\u304c,\u4e00\u65b9\u3067TypeII\u5316\u5408\u7269(guanidino\u57fa)\u306e\u5834\u5408\u306f\u4e00\u3064\u306e\u6c34\u5206\u5b50(W1)\u304c\u5b58\u5728\u3059\u308b(\u56f34).\u3057\u305f\u304c\u3063\u3066,FragmentC\u90e8\u4f4d(amino,guanidino\u57fa)\u306b\u4f9d\u5b58\u3059\u308bType\u7279\u7570\u7684\u306a\u6c34\u5206\u5b50(TypeI:W1,W2,TypeII:W1)\u3092\u8003\u616e\u3057\u3066\u305d\u308c\u305e\u308c\u306e\u8907\u5408\u4f53\u69cb\u9020\u3092\u69cb\u7bc9\u3057\u305f.\u307e\u305f,\u5404\u8907\u5408\u4f53\u69cb\u9020\u306b\u3064\u3044\u3066,\u963b\u5bb3\u5264,Type\u7279\u7570\u7684\u306a\u6c34\u5206\u5b50,\u304a\u3088\u3073\u963b\u5bb3\u5264\u304b\u30898\u00c5\u4ee5\u5185\u306e\u30a2\u30df\u30ce\u9178\u6b8b\u57fa\u3067\u69cb\u6210\u3055\u308c\u308b\u201ctruncatedmodel\u201d\u3092\u69cb\u7bc9\u3057\u305f.N1-NA\u2212Oseltamivir\u8907\u5408\u4f53\u306b\u304a\u3051\u308b\u201ctruncatedmodel\u201d\u306e\u7d50\u5408\u76f8\u4e92\u4f5c\u7528\u30a8\u30cd\u30eb\u30ae\u30fc(\u0394Ebind,FMO\/MP2\/6-31G)\u3068\u201cfullmodel\u201d\u306e\u0394Ebind\u3068\u306e\u30a8\u30cd\u30eb\u30ae\u30fc\u5dee(\u0394\u0394Ebind=3.6kcal\/mol)\u306f\u5c0f\u3055\u304f,\u304b\u3064Oseltamivir\u306b\u8fd1\u63a5\u3059\u308bN1-NA\u306e\u30a2\u30df\u30ce\u9178\u6b8b\u57fa\u3068\u306e\u76f8\u4e92\u4f5c\u7528\u30a8\u30cd\u30eb\u30ae\u30fc\u306f\u307b\u307c\u540c\u3058\u5024\u3067\u3042\u308b\u3053\u3068\u304b\u3089,\u201ctruncatedmodel\u201d\u3092FMO\u8a08\u7b97\u306b\u4f7f\u7528\u3057\u305f.\u56f33.N1-NA\u2212Oseltamivir\u8907\u5408\u4f53\u306eX\u7dda\u7d50\u6676\u89e3\u6790\u69cb\u9020(PDBcode:2HU4).\u56f34.(a)TypeI\u8907\u5408\u4f53\u304a\u3088\u3073(b)TypeII\u8907\u5408\u4f53\u306e\u6d3b\u6027\u90e8\u4f4d\u8fd1\u508d\u306b\u304a\u3051\u308b\u76f8\u4e92\u4f5c\u7528.W1\u304a\u3088\u3073W2\u306f\u6c34\u5206\u5b50\u3092,PocketsA,B,C\u306f,\u305d\u308c\u305e\u308cFragmentsA,B,C\u306e\u8fd1\u508d\u306e\u30a2\u30df\u30ce\u9178\u6b8b\u57fa\u3092\u8868\u3059.(a)(b)OOONH3NHCH3OR1OOOONH2NH2Glu119Arg156NH2NH2Arg118OHTyr406NH2NH2Arg371Tyr347OHH2NNH2Arg292NH2OAsn294OOGlu276H2NH2NArg224H2NH2NArg152NW2W1OHSer179Ile222HOSer246Trp178OOAsp151OOOOGlu277Glu227PocketAPocketCPocketBFragmentAFragmentCFragmentBOOOHNNHCH3OR1OOOONH2NH2Glu119Arg156NH2NH2Arg118OHTyr406NH2NH2Arg371Tyr347OHNH2Arg292NH2OAsn294OOGlu276H2NH2NArg224H2NH2NH2NArg152NW1OHSer179Ile222HOSer246Trp178OOAsp151H2NNH2OOOOGlu277Glu227PocketAPocketCPocketBFragmentAFragmentBFragmentC-9-SARNewsNo.20(Apr.2011)4.\u8907\u5408\u4f53\u5f62\u6210\u306b\u4f34\u3046\u5168\u81ea\u7531\u30a8\u30cd\u30eb\u30ae\u30fc\u5909\u5316(LERE-QSAR\u89e3\u6790)\u4e00\u9023\u306e\u30b7\u30a2\u30eb\u9178\u8a98\u5c0e\u4f53\u3068N1-NA\u306e\u8907\u5408\u4f53\u5f62\u6210\u306b\u4f34\u3046\u7d50\u5408\u76f8\u4e92\u4f5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